肠道NK/T细胞淋巴瘤诊治一例

作者单位：315040 宁波，宁波市医疗中心李惠利医院消化内科(张秋波)；510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院消化内科(黄开红)

肠道NK/T细胞淋巴瘤诊治一例

张秋波黄开红

【摘要】NK/T细胞淋巴瘤是恶性淋巴瘤中一类少见特殊类型，其恶性细胞来源于T淋巴细胞或自然杀伤(NK) 细胞。该病多原发于鼻腔，而原发于鼻以外的NK/T细胞淋巴瘤则称为鼻型NK/T细胞淋巴瘤。该文报告1例以发热、腹泻为初发症状的29岁男性肠道NK/T细胞淋巴瘤患者。肠道NK/T细胞淋巴瘤多起病较急，临床表现无明显特异性，以发热、腹痛、腹泻、便血为主，重者可因出现肠梗阻、穿孔等急腹症而就医。

【关键词】NK/T细胞淋巴瘤；肠镜；手术；治疗

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.02.014

通讯作者，黄开红，E-mail：ice_girl_sunny@163.com

收稿日期：(2014-11-06)

Intestinal primary NK/T cell lymphoma: one case reportZhangQiubo,HuangKaihong.DepartmentofGastroenterology,LihuiliHospitalofNingboMedicalCenter,Ningbo315040,China

Correspondingauthor，HuangKaihong,E-mail:ice_girl_sunny@163.com

Abstract【】NK/T cell lymphoma is a rare and specific type of malignant lymphoma, arising from T lymphocyte of or natural killer (NK) cells. It mainly occurs in the nasal cavity. Nasal NK/T cell lymphoma was defined as the NK/T cell lymphoma not located in the nasal cavity. We reported a 29-year-old man with intestinal primary NK/T cell lymphoma manifested as fever and diarrhea. Intestinal primary NK/T-cell lymphoma is characterized as acute onset without apparent specific symptoms. It presents with fever, abdominal pain, diarrhea and hemafecia, which probably lead to intestinal obstruction and perforation.

【Key words】NK/T cell lymphoma; Enteroscopy; Surgery; Therapy

NK/T细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤，是1997年WHO提出的一种恶性淋巴瘤新类型，亚洲多发。由于NK/T细胞淋巴瘤多原发于鼻腔，因此称鼻NK/T细胞淋巴瘤；原发于鼻以外的NK/T细胞淋巴瘤，如皮肤、胃肠道、睾丸、脑、唾液腺、胰腺、软组织、肾上腺以及骨髓等，则称鼻型NK/T细胞淋巴瘤[1-3]。其中，原发于肠道的占极少数，以大肠多见，小肠其次，临床症状多以发热、腹痛、腹泻及便血为主，重者可并发肠梗阻、肠穿孔等急危重症。该病发病年龄多在50岁左右，男性多于女性[4]。主要依靠病理诊断，肿瘤细胞主要表达CD56、CD2、TIA-1等。治疗上，肠道NK/T细胞淋巴瘤对放射治疗敏感，对化学治疗中低度敏感。

病例资料

一、病史及体格检查

患者男，29岁，未婚。因反复发热、腹泻1个月于2012年6月25日入院。患者1个月前无明显诱因开始出现反复腹泻，为黄色黏液便，每日7～8次，每次量少，无伴里急后重，无明显腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无便血等不适。患者同时伴有发热，为持续性，最高39.5℃，无伴寒颤。于外院诊断为“急性阑尾炎”，行“阑尾切除术”，术后症状好转。20余日前患者再次出现发热、腹泻，外院肠镜疑诊为克罗恩病，未进一步治疗。起病以来，患者无头晕、头痛，无厌油，无胸闷、胸痛，无咳嗽、咳痰、咯血，无盗汗，无口腔溃疡、皮疹、四肢关节疼痛，精神、睡眠及胃纳均可，小便无异常，近1个月体质量下降约10 kg。患者既往有“慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)”，近半年服“阿德福韦酯”、“拉米夫定”抗病毒治疗；既往无结核病史。

体格检查：体温39.5℃，脉搏86次/分，呼吸20次/分，血压 120/59 mm Hg，(1 mm Hg=0.133 kPa)。神清，自主体位。全身浅表淋巴结未触及肿大。右腹部可见一约4 cm手术瘢痕，腹壁柔软，未触及压痛、反跳痛或包块，肝脾肋下未扪及，墨菲征阴性。肠鸣音4～6次/分，无亢进或减弱，未闻及气过水声或腹部血管杂音。

二、实验室及辅助检查

实验室及辅助检查：白细胞 3.11×109/L，红细胞3.54×1012/L，血红蛋白104 g/L，血小板61×109/L。血钾3.46 mmol/L，血钠130.6 mmol/L，血钙1.91 mmol/L。血浆凝血酶原时间13.5 s，凝血酶原活度65.1%，凝血酶原比值1.23，纤维蛋白原1.62 g/L。AST 55 U/L，ALT 53 U/L，γ-谷氨酰转肽酶83 U/L，白蛋白 30.4 g/L，乳酸脱氢酶 435 U/L。乙肝DNA定量5.0×102copies/ml。粪便常规未见异常，未发现阿米巴、抗酸杆菌等。结核抗体及PPD结果均为阴性。血肿瘤标志物阴性。血细菌、厌氧菌培养均为阴性。胸部X线片未见明显异常。腹部X线平片示左中腹稍高密度影；双侧膈下未见游离气体，腹部未见肠梗阻征象。第一次肠镜结果示结肠多发溃疡(图1 A-C)；取溃疡灶行病理检查结果示(结肠)符合慢性溃疡(图2 A-E)，见一些中等大小淋巴细胞呈巢状浸润，免疫组织化学检查CD3、UCHL1或L26、CD79a阳性，GrB、perforin阳性，CD68阳性，CD56、CK阴性。

图1　1例青年男性肠道NK/T细胞淋巴瘤患者的第一次和第二次肠镜图片

A-C：第一次肠镜图片，盲肠、升结肠和部分横结肠见散在溃疡，大小约0.5 cm×0.5 cm(A)～3.5 cm×4.0 cm(B、C)，表面覆白苔及脓性分泌物，周边黏膜充血水肿；D-F：第二次肠镜图片，盲肠、升结肠和部分横结肠见散在溃疡，大小约0.5 cm×0.5 cm(D)～5.5 cm×4.0 cm(E、F)，表面覆白苔及脓性分泌物，周边黏膜充血水肿

三、治疗及转归

根据临床、体格检查及实验室结果，本例腹痛原因不明。遂再次行肠镜(图1 D-F)检查，病理结果(图2F)回报：送检肠黏膜表面溃疡，深部见大量肿瘤细胞，并浸润肠壁全层，瘤细胞中等大小，圆形，其大小形态相对一致，少至中等胞浆，核圆形，部分不规则，核膜后，有小核仁，分裂相易见，坏死明显，并有侵犯血管现象，瘤细胞免疫组织化学：LCA(+)，CD2(+)，CD3(+)，EBERs(+)，CD56(+)，TIA-1(+)，CK(-)，CD79a(-)，CD20(-)，PAX-5(-)，CD10(-)，CD5小细胞(+)，CD30部分(+)，Ki67约50%(+)，符合NK/T细胞淋巴瘤。肠镜检查后第二日患者出现明显腹痛、便血，伴有体温进行性升高，查体发现全腹明显压痛、反跳痛，查血常规示白细胞 1.36×109/L，红细胞3.45×1012/L，血红蛋白101 g/L，血小板37×109/L；粪便潜血(+)；全腹CT平扫+增强结果提示肠穿孔可能。于是立即行剖腹探查术+空肠穿孔修补+横结肠部分切除术并送病理(图2G、H)，术后患者仍有发热，最高达38.2℃，予止血、营养补液、抗感染等治疗。患者发热考虑多方面因素综合影响，其中以感染和肿瘤最为主要，遂开始予左旋门冬酰胺酶(L-ASP)+地塞米松+长春新碱规律化学治疗。化学治疗后，患者无再发热，但转氨酶及胆红素有所升高，且腹部手术切口有脓性分泌物，伴有渗血、渗液，考虑化学治疗中L-ASP和激素分别对肝功能及感染的影响，遂暂停化学治疗，予营养支持等辅助治疗，待切口进一步恢复后考虑药物剂量减量后继续化学治疗。

图2　一例青年男性肠道NK/T细胞淋巴瘤患者的病理图片

A(×100)，B(×400)：第一次肠镜活检，HE染色，见一些中等大小淋巴细胞呈巢状浸润；C(×100)：第一次肠镜活检，CD3染色阳性；D(×100)：第一次肠镜活检，CD79a染色阳性；E(×100)：第一次肠镜活检，CD20(L26)染色阳性；F(×100)：第二次肠镜活检，CD20染色阴性；G(×100)：手术标本，perforin染色阳性；H(×100)：手术标本， CD45RO(UCHL1)染色阳性

讨论

NK/T细胞淋巴瘤是1997年WHO对恶性淋巴瘤分类中正式提出命名的淋巴瘤类型，由于肿瘤细胞既表达某些T细胞分化抗原，又表达NK细胞特异性抗原CD56 ，认为其来源于T细胞或自然杀伤(NK) 细胞，故称之为NK/T细胞淋巴瘤。本病常见于亚洲东方人，我国发病率在17%左右[5]。

尽管在发病年龄、起病情况、病变部位及肠外表现等各方面，肠病相关淋巴瘤与肠结核、炎症性肠病、大肠癌等都有所差异，但它们之间最主要的鉴别手段仍是内镜检查和内镜下病理活组织检查。典型的肠结核溃疡多呈环形，围绕肠周径扩展，其长径与肠长轴垂直，多深浅不一；克罗恩病多为纵行的线状或裂隙状溃疡，分布不连续，溃疡大小不等；大肠癌内镜下大体形态以隆起型及溃疡型多见，隆起型多呈菜花状，溃疡型则中央覆有污秽苔。肠病相关淋巴瘤内镜下表现形态多样，本例患者内镜下溃疡较深较大，散在不规则形，边缘堤样隆起，呈火山口状。病理方面，其中，凝固性坏死是此型淋巴瘤的一个较典型的特征；另外，它还具有嗜血管的特性。以上2点在本例患者的肠溃疡灶病理结果中得到了充分的体现。肿瘤细胞对血管壁的侵蚀和破坏，引起局部的缺血与坏死，作为机体一个有力的限制肿瘤生长的措施，也会因为严重的坏死又引起大片组织的破坏，从而导致患者出现肠穿孔的急症，而本例患者出现突发剧烈腹痛的原因正是如此。NK/T细胞淋巴瘤在免疫组织化学方面主要表达CD56、CD2、TIA-1等，其中CD56提示其具有高度侵袭的特点，致使这类淋巴瘤呈现高度恶性，病情进展快，患者平均生存期在半年内。另外，NK/T细胞淋巴瘤可以分泌一些细胞因子，引起巨噬细胞大量活化，吞噬血细胞，导致三系减少，称为嗜血细胞综合征，引起严重的贫血与感染，本例患者就是非常典型的嗜血细胞综合征。

本例有以下特点：①青年男性，亚急性病程；②既往有“慢性乙肝”；③反复发热、腹泻，无明显腹痛、血便；④腹部体征不明显；⑤血常规示三系减少，转氨酶、乳酸脱氢酶升高，肠镜提示结肠多发溃疡灶，但粪便检查未见异常。目前暂可排除上消化道穿孔、肠梗阻等。因患者以发热及消化道症状为主，且内镜下观察发现结肠多发溃疡灶，考虑炎症性肠病可能；但患者无明显腹痛，发热及腹泻症状不典型，粪便检查结果阴性，且结肠溃疡灶病理结果不能排除淋巴瘤可能。

诊断上需考虑淋巴瘤、炎症性肠病及肠结核等。胃肠道淋巴瘤多数表现为腹痛、血便、纳差、腹部包块等非特异性的消化道症状，内镜表现亦不典型，可有黏膜广泛破坏、溃疡，也可有肠腔狭窄、僵硬等，而内镜取材往往较表浅，未能到达病灶。该患者肠镜可见散在深大溃疡，形态不规则，堤周隆起，病理活检结果提示不可完全排除恶性淋巴瘤可能，需多次行肠镜病理活检明确诊断，活检病变组织时应使用深钳或一穴多钳深挖。克罗恩病患者通常有腹泻，一般无脓血，多数均伴有腹痛、发热，重者可有肠梗阻、肠穿孔等并发症。内镜下可见节段性、非对称性分布的黏膜炎症，纵形或阿弗他溃疡，而周围黏膜正常。该患者有发热及腹泻，但粪便检查未见明显异常，内镜下未见典型纵形溃疡，且病理报告未明确诊断克罗恩病。而溃疡性结肠炎患者是以血性腹泻为主要表现，伴有腹痛，重症者可有发热、脉速等。内镜中表现也多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布。而该患者无明显血性腹泻，内镜下见散在而非连续性溃疡，降结肠、乙状结肠及直肠黏膜均未见异常，可能性不大。最后，肠结核绝大多数继发于肺结核，回盲部成为肠结核的好发部位，结直肠也可受累。患者通常伴有腹痛、腹泻、腹块，以及发热等全身症状。粪便检查可发现少量脓细胞和红细胞，PPD及胸部X线片均可提示结核杆菌感染的可能性，内镜下可见环形分布溃疡，表面覆有白苔，还可见假息肉和增生结节，甚至狭窄。而该患者无结核病史，无典型结核毒血症状，结核抗体、PPD及胸部X线片结果均未提示结核杆菌感染，内镜下溃疡灶亦不典型，肠结核可能性不大。最终，该患者经多次肠镜检查后，病理结果提示NK/T细胞淋巴瘤。

肠道NK/T细胞淋巴瘤对放射治疗敏感，对化学治疗中低度敏感，干细胞移植治疗则仍在探索中，目前尚无统一的治疗标准[6]。对于早期患者，2010年的NCCN第1版建议采用放射治疗联合化学治疗。而广泛期，目前主张采用化学治疗为基础的综合治疗。Yong等[7]采用L-ASP+地塞米松+长春新碱治疗CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)失败的结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)，总生存期为55.9%。其中，L-ASP可诱导门冬酰胺酶低表达的NK/T淋巴瘤细胞凋亡，有较好的近期有效率，能较快缩小肿瘤并改善症状，且不良反应较轻，可耐受，是一种安全有效的治疗方法[8]。因此目前，L-ASP在治疗结外NK/T细胞淋巴瘤中作为一线治疗用药已经普遍得到共识。

参考文献

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[4]Tababi S，Kharrat S，Sellami M，et al. Extranodal NK/T-cell lymphoma， nasal type: report of 15 cases. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis，2012，129:141-147.

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[7]Yong W，Zheng W，Zhu J，et al. Midline NK/T-cell lymphoma nasal type: treatment outcome，the effect of L-asparaginase based regimen， and prognostic factors. Hematol Oncol，2006，24: 28-32.

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(本文编辑：杨江瑜)

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