埃索美拉唑致高龄患者谵妄1例

蒯 铮，胡 予，叶晓芬，袁 颖*

（复旦大学附属中山医院：1老年病科，2药剂科，上海 200032）

1 临床资料

患者，男性，99岁，大学文化。因“咳嗽、咯痰伴发热2d”拟诊为社区获得性肺炎入院治疗，平素生活自理，与家人同住，营养状况良好。既往有高血压病、痛风、慢性胃炎，无脑卒中、慢性支气管炎、冠心病、肝肾功能不全病史，否认肿瘤史、药物过敏史，平素不曾用任何口服药物。入院后简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）量表评分27分，体格检查及相关辅助检查符合社区获得性肺炎诊断，予以头孢曲松抗感染治疗，2周后病情好转停药。患者在病程中偶有返酸、腹胀，无腹痛、呕吐等，无大便习惯及形状改变，无明显纳差、消瘦，查体无阳性体征，肿瘤生物标志物正常，腹部B超未见明显异常。既往胃镜示慢性胃炎，肠镜未见异常，入院时查粪隐血（+/−），肺部感染好转停用抗生素后患者消化道症状仍不好转，多次随访粪隐血+～++。予硫糖铝保护胃黏膜治疗，仍感返酸、腹胀，遂停用硫糖铝，调整为埃索美拉唑（esomeprazole）20mg/d口服，抑酸止血治疗。服用埃索美拉唑1d后患者感觉消化道症状好转，服用至第3天，患者夜间无明显诱因出现头痛、情绪亢奋、胡言乱语、行为异常。具体表现为夜间情绪亢奋反复从床上爬起，要求深夜外出开会讲课；不认识自己的家人，把护工认作自己以前的同事；对着房间角落询问妈妈为什么蹲在那里，等。向家属询问病史，患者既往未发生过此情况，近阶段生活中无突发事件发生，情绪一直比较稳定。

对患者进行体格检查，体温36.7℃，血压120/60mmHg，呼吸20次/min，血氧饱和度97%（未吸氧）。患者定向定位能力减退，无贫血貌，额纹对称，双侧鼻唇沟存在、对称，伸舌舌位居中，无颈静脉怒张，两肺呼吸音清、未及干湿啰音，心率80次/min、律齐，腹部平软、无压痛、未触及包块，双下肢不肿，四肢肌张力不高、肌力V级、病理征阴性。患者根据谵妄严重程度评价量表（Confusion Assessment Method-Based Scoring System for Delirium Severity，CAM-S）评分[1]为15分，评定为重度谵妄。遂行实验室检查，血尿常规、肝肾功能、电解质、血糖、血氨、凝血功能、心肌酶谱，D−二聚体、N−末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血气分析均在正常范围，心电图（electrocardiogram，ECG）正常，急诊头颅CT未见明显异常。暂无特殊处理，予以加强看护保护，继续观察病情变化。次日查皮质醇功能、甲状腺功能、叶酸、维生素B12水平均正常。第4天至第5天夜间反复出现类似症状，白天昏睡。怀疑是否由医源性因素引起，试停用埃索美拉唑观察病情变化，停药3d后患者精神症状完全消失。2周后患者再次出现返酸腹胀症状，粪隐血（++），加用泮托拉唑（pantoprazole）40mg/d口服治疗后症状好转（因考虑到患者高龄，家属放弃胃肠镜检查），未再出现谵妄的情况。

2 讨 论

该患者因“咳嗽、咯痰伴发热2d”入院，诊断为社区获得性肺炎，治疗2周后病情好转。在肺部感染治疗好转后，突发意识混乱，主要表现为思维不连贯、定向力受损、幻视、精神运动性激越以及日夜颠倒，根据患者的临床症状，考虑谵妄并明确诊断。谵妄在老年患者中并不少见，据报道老年住院患者谵妄的发生率为11%～24%[2]。然而谵妄的表现并不特异，常常容易被临床医师忽略，在临床实践中约有1/3～2/3的谵妄患者被漏诊，特别是原先就存在认知功能障碍的患者，症状可能会被掩盖[3]。

谵妄并不是一种疾病，而是由多种原因导致的综合征，因此当患者出现谵妄时应及时排查发现导致其发生的内在原因。在老年人群中出现谵妄，首先需要排除是否并发新的器质性疾病，如发热、肺部感染、尿路感染、低氧血症、高碳酸血症、急性心肌梗死、急性心功能衰竭、脑血管意外、肝肾功能衰竭等。根据该患的症状体征及相关实验室检查已除外上述疾病；其次需考虑是否存在代谢性因素影响意识水平，如电解质紊乱、酸碱平衡紊乱、血糖异常（高血糖或低血糖）、甲状腺功能紊乱（包括甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退）、肾上腺危象、维生素缺乏等。患者与上述情况不符可除外，再则需要考虑药物因素。药物性谵妄是一种药源性疾病，在高龄、神经系统疾病、联合用药较多的患者中较易出现。诱发谵妄的常见药物有抗胆碱药物、抗组胺药物、镇静催眠药物及抗生素等。结合该病例，患者未服用镇静安眠药、情绪调节剂；肺部感染已好转，治疗结束已停用抗生素；既往无长期服用药物史，不存在多重药物相互关系诱发。目前症状的出现与埃索美拉唑的服用具有一定的时间关联，因此考虑是否为埃索美拉唑引起的药源性谵妄。停用埃索美拉唑3d后谵妄症状完全消失。故考虑为埃索美拉唑引起的谵妄。

临床上质子泵抑制剂（proton pump inbibitor，PPI）使用广泛，一般认为其安全有效，不良反应甚少。埃索美拉唑在老年患者中无需调整剂量即可使用，PPI引起的神经精神系统不良反应临床上更是很少遇到。但是通过检索文献我们发现，在1篇114例PPI不良反应的病例分析中提到神经精神系统不良反应（包括失去自控力、易怒、幻觉、烦躁等）占22.27%[4]，国外也有类似病例的个案报道[5]。这就给我们临床医师一个警示，即便是一种常用的、广泛认为是安全的药物，也有可能出现如此严重的神经精神系统不良反应，因此在临床决策以及疾病诊治中应多考虑药源性因素。

探究埃索美拉唑引起精神障碍的原因，有研究表明埃索美拉唑易引起头痛，可能导致精神症状的发作[6]；亦有文献报道埃索美拉唑可引发低钾血症和或低镁血症，从而诱发精神症状[7,8]。该病例电解质水平正常，不存此诱发因素。检索文献，没有发现埃索美拉唑引起神经系统不良反应的相关机制，那么是否还有其他PPI致神经精神系统不良反应的机制供参考吗？

有多项证据表示，PPI介导的胃泌素释放肽（gastrinreleasingpeptide，GRP）诱导胃泌素分泌会引起焦虑、抑郁以及痴呆等症状[9]。GRP及其受体（GRPreceptor，GRPR）可能与导致神经精神障碍的神经化学改变有关，GRP的改变会选择性影响恐惧相关的情绪反应[10]。啮齿类动物的药理学及遗传学研究表明，位于脑内的海马背区及杏仁核区GRPR主要参与调控突触的可塑性以及一些行为，而这些行为可能参与精神障碍症状（诸如焦虑、抑郁、精神分裂症、自闭症、痴呆）的发生[11]。

此外，需要注意到的是，该病例停用埃索美拉唑后再次出现消化道症状，改用泮托拉唑后症状控制，亦未再出现精神症状，这种更换不同的PPI神经精神系统不良反应未再发生的病例在国外文献也有报道[5]。目前有动物实验证实，不同PPI之间的差异性可能与其对肝脏微粒体中CYP2C19的亲和力不同有关，相较于奥美拉唑（omeprazole）及埃索美拉唑，泮托拉唑对CYP2C19的亲和力更低，对CYP2C19的抑制作用更小，即药物相互作用潜在的可能性更小[12]。

除此之外，老年人在药物代谢方面存在病理生理上的特殊性，在药物的吸收、转运、容积分布与排泄方面与年轻人不同。而且随着机体老化，体内激素及受体也发生了改变，因此同样的药物，即使较小剂量，老年人也易发生药源性的不良反应。再加之老年人合并症众多，常需服用多种药物，临床上也应注意不同药物的相互作用导致的不良反应。

综上所述，埃索美拉唑引起的谵妄临床上并不常见，容易误诊与漏诊，在老年疾病的诊治过程中，应时刻警惕药源性的不良反应，从而做到早预防、早诊断和早治疗。

【参考文献】

[1]Inouye SK,Kosar CM,Tommet D,et al.The CAM-S:development and validation of a new scoring system for delirium severity in 2 cohorts[J].Ann Intern Med,2014,160(8):526−533.

[2]Brown TM,Boyle MF.Delirium[J].BMJ,2002,325(7365):644−647.

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[4]Liang MB,Meng XM.Analysis of 114 cases of ADR induced by PPI[J].Chin J Pharmacovigilance,2013,10(1):39−41.[梁茂本,孟祥梅.114例PPI不良反应的病例分析[J].中国药物警戒,2013,10(1):39−41.]

[5]Celikbilek A,Celikbilek M,Akyol L,etal.Esomeprazole-induced irritability[J].Acta Neurol Belg,2014,114(3):251−252.

[6]Liang JF,Chen YT,Fuh JL,etal.Proton pump inhibitor-related headaches:a nationwide population-based case-crossover study in Taiwan[J].Cephalalgia,2015,35(3):203−210.

[7]NegriAL,Valle EE.Hypomagnesemia/hypokalemia associated with the use of esomeprazole[J].Curr Drug Safety,2011,6(3):204−206.pii:bcr2013200501

[8]Delgado MG,Calleja S,Suarez L,et al.Recurrent confusional episodes associated with hypomagnesaemia due to esomeprazol[J].BMJ Case Rep,2013,2013.

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