外伤性视神经损伤发病机制及治疗进展

王秋红 魏锐利 (第二军医大学附属长征医院眼科，上海 200003)

*通讯作者：魏锐利，教授、主任医师，博士生导师，E-mail：ruiliwei@126.com

外伤性视神经损伤发病机制及治疗进展

王秋红 魏锐利*
(第二军医大学附属长征医院眼科，上海 200003)

外伤性视神经损伤; 发病机制; 解剖基础; 治疗方法

外伤性视神经损伤(traumatic optic neuropathy, TON)自1879年被Berlin首次提出之后，一直是困扰神经外科、眼科医师的难题之一。其发病率在头部闭合性损伤患者中约为0.5%～5%[1]。Pirouzmand 等统计发现，79%的TON患者为小于31岁的中年男性，而21%的患者甚至是小于18岁的男性。而最常见的病因分别是：坠落伤(26%)、车祸伤(21%)和拳击伤(21%)[2]。

TON分为直接性和间接性损伤，直接性损伤较为少见，而间接性损伤可由各种原因引起的颅面部闭合性损伤引起[3]，外力传导至视神经引起冲击性损伤，造成视神经永久性或暂时性损伤，视力损伤或丧失可与外伤同时发生，部分患者会发生延迟性视力损伤。早期可无眼底改变，主要表现为外伤后视力损伤及相对性瞳孔传入障碍，进一步可通过视觉诱发电位(visual evoked potential, VEP)、眼眶CT等辅助诊断。TON是青壮年重要的致盲原因，目前对其发病机制及治疗方法尚存在一定争议，随着分子生物学、干细胞等技术的发展，对TON的研究取得了一定的进展，本文对其进展综述如下。

一、外伤性视神经病变的解剖基础

视神经可分为球内段、眶内段、管内段、颅内段，全长约为42～47 mm。其中较易损伤的部位为视神经管内段。视神经管是视神经走形过程中重要的骨性标志，由蝶骨小翼合抱而成，走行于眶内侧壁后方，与矢状面约呈38°，与水平面约呈15°，从后内走向前外。视神经管经视环开口于眶内，视环呈垂直椭圆形，骨质较厚。视神经管分为上壁、外壁、下壁、内壁，其中外壁最厚而内壁最薄。视神经管向后走行到达颅内，形成一横椭圆形开口，称为颅口。视神经由外向内由硬脑膜、蛛网膜、软脑膜包绕，硬脑膜在视神经管内与骨壁联系紧密，使视神经管内段相对固定，当外力传导至视神经管时缺少缓冲，这是视神经管内段易受损伤的原因之一。视神经管上壁走行至颅内的末端往往形成一弧形的缺口，硬脑膜在此反折形成镰装韧带，镰状韧带游离缘于视神经上方形成切迹，外力传导至此时易形成剪切力而损伤视神经。

视神经由视网膜神经节细胞及其发出的轴索汇聚而成，视神经眼内段可分为视盘和筛板两部分，而筛板部又分为筛板前、筛板区和筛板后三部分。筛板前神经元无髓鞘，成束状穿越筛板部的200～300个孔，球后视网膜神经节细胞通过少突胶质细胞获得髓鞘，有髓鞘神经被纤维血管隔分成束状。大量解剖学研究表明，正常人的视神经纤维约有一百万根，并存在明显的个体差异，神经纤维数量较多的个体拥有较多的解剖学储备，在遇到损伤时，即便损伤相同数量的神经纤维，视力损伤程度相对较轻[4]。

供应视神经血液最主要的血管为垂体上动脉和眼动脉。垂体上动脉主要供应视神经颅内段和管内段，该动脉的细小分支在视神经表面形成血管网[5]。眼动脉主要供应视神经眶内段和球内段。眼动脉绝大多数眼动脉来自颈内动脉，少数异常眼动脉来自于脑膜中动脉。眼动脉发出后伴行在视神经下方进入视神经硬脑膜下间隙或硬脑膜鞘，眼动脉在视神经鞘内可发出营养视神经的分支动脉，多走形在视神经的鞘的内侧壁下部[4]。故行视神经管减压术时，切开视神经鞘的位置最好在内侧壁稍上方，避免损伤眼动脉。眼动脉在视神经管眶口附近穿出视神经鞘，眼动脉在眶内可分出多只分支，其中到视神经的动脉主要有视网膜中央动脉和睫状后动脉。视神经眶内段在眶内呈“S”状走行，周围被脂肪组织包绕，活动度较大，保证眼球自由转动，故外力作用时也不易损伤，该段血液主要由眼动脉分支供应。视神经球内段视盘表面神经纤维由视网膜中央动脉分支供血，筛板区的血液则主要由睫状循环供应[6]。

二、外伤性视神经损伤的病理机制及治疗要点

1.视神经损伤的物理学机制及治疗要点：外伤性视神经病变的直接损伤包括外力直接牵拉视神经导致视神经挫伤及视神经管骨折或颅底骨折刺伤视神经，局部血肿压迫视神经等。更多的情况下视神经承受的外力为间接性，作用于头面部的外力经过骨性结构和软组织的传递，当冲击力由活动度较大的眶内段传递至活动度较小的管内段时，产生的剪切力对视神经造成损伤，而传导至视神经管的力可使视神经管变形而压迫视神经表面的血管网，影响视神经血供。这些原因在外伤急性期时对视神经造成了第一轮伤害。针对这种有明确视神经管骨折或视神经压迫指征的患者，应尽快行视神经管减压术抢救视力[7,8]。Anderson 等对42位TON患者进行研究发现，视神经损伤最常发生的部位是视神经管(71.4%)，其次是视神经入颅处(16.7%)[9]。而外力挤压造成的血管功能紊乱，血管痉挛，视神经反应性水肿，局部炎症因子释放增加等继发性病变则造成了对视神经的第二轮损伤，也称为继发性损伤。

2.细胞介导的炎症因子及脂质过氧化机制及治疗要点：视神经急性挤压损伤之后，视神经表面的滋养血管出现暂时性血管痉挛，继而出现微动脉毛细血管扩张，在细胞介导产生的一系列炎症因子的刺激下，血管渗透性增加，血流减慢，加重局部水肿，造成视神经缺血缺氧。缺血后再灌注会产生自由基，从而造成再灌注损伤，超氧阴粒子自由基和花生四烯酸增加，视网膜神经节细胞膜由高度集中的不饱和脂质构成，易受氧阴离子攻击产生脂质过氧化损伤[10]。生成脂质过氧化产物丙二醛并诱导花生四烯酸反应，导致细胞膜破坏及多种生物酶失活。氧自由基诱导DNA损伤会过度激活多聚聚合酶(PARP)介导神经节细胞凋亡[11]。研究表明大剂量激素治疗能有效抑制视神经损伤而引发的脂质过氧化反应，而维持细胞膜完整性，并能起到抗炎的作用[12]。而高压氧治疗也可以改善组织的缺氧状态，提高氧分压，减轻脂质过氧化反应，有效改善微循环，达到治疗目的[13]。

3.视神经超微结构损伤机制及治疗要点：视神经的轴浆运输对其维持正常功能非常重要，其中慢速顺流运输与与轴突的生长和维持有关，而快速顺流运输则提供轴突末端突触所需的物质。视神经损伤时局部神经纤维结构破坏，细胞内细胞器积聚，细胞骨架成分紊乱，造成轴突肿胀，轴膜破裂，轴浆内物质进入细胞间隙，造成神经纤维脱髓鞘[14]。此外视神经挫伤后局部的缺血缺氧，也可造成视神经纤维局部能量代谢障碍，ATP含量减少，轴浆功能障碍，造成轴突肿胀及脱髓鞘[15]。视神经损伤之后，超微结构和轴浆运输障碍，使视神经缺乏神经修复和再生的微环境，故对于没有手术指征的患者，采用全身应用激素，合并脱水剂、营养神经药物、血管扩张药物，可以达到对症支持治疗的目的，对视神经损伤有一定的治疗作用。研究表明，神经生长因子能够促进部分轴突损伤后的再生[16]。

4.兴奋性细胞毒作用及Ca2+超载机制及治疗要点：视神经损伤后，轴突结构改变，在损伤区域，小胶质细胞和外周单核细胞增多，可释放大量的炎症因子和谷氨酸，除炎症因子可引起一系列症状之外，谷氨酸可引起兴奋性细胞毒作用，有研究表明，视神经损伤后眼内谷氨酸水平升高[17]。谷氨酸通过其受体发挥兴奋性细胞毒作用，导致大量Ca2+内流，抑制氧化磷酸化，能量耗竭，神经元坏死。而大量Ca2+内流，可加重组织水肿和血管痉挛，加重视神经损伤。大量研究也表明，在视神经损伤早期应用钙离子通道拮抗剂能够有效减少细胞水肿，保护视神经。而氨基酸受体拮抗剂目前处于实验室研究阶段。

5.视网膜神经节细胞坏死或凋亡机制及其治疗要点：在视神经急性期损伤之后，若经过积极治疗，部分受损神经元功能可以恢复。视网膜神经节细胞损伤后的变性主要表现为坏死或凋亡。这可能是患者延迟性视力下降的原因，也是不可逆性视功能损伤的主要原因。视网膜神经节细胞凋亡主要通过由调控B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)家族和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase)基因表达来实现。视神经损伤后和去轴索后视网膜神经节细胞可诱导c-jun表达，而Fos、jun家族亚单位二聚体组成转录因子活化蛋白-1(activator protein-1, AP-1)的转录因子，与DNA特定位点的AP-1结合位点结合，诱导细胞凋亡[18]。而Bcl-2同源分子Bcl-Bax在损伤后表达增加，Bax可在线粒体膜上形成孔道，通过释放细胞色素C激活Caspases，触发凋亡级联反应[19]。此外，自由基、兴奋性细胞毒作用及Ca2+超载等机制也被广泛认为与视网膜神经节细胞凋亡有关。对于视网膜神经节细胞坏死和凋亡的治疗，改善视神经局部微环境、神经营养因子、自由基清除剂、Caspases抑制剂，甚至基因治疗等，均在各个方面研究中取得了一定的进展。

6.视神经轴突再生障碍及其治疗机制：而在神经轴突再生方面，髓鞘相关抑制分子，胶质瘢痕的形成，是阻止视神经再生修复的障碍。其中磷脂相关神经生长抑制因子的作用至关重要，主要包括髓磷脂相关糖蛋白、少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白等，通过抑制蛋白受体Nogo-66受体复合物，激活相关信号通路，介导抑制神经轴突再生[20]。而神经损伤后激活诱导星形胶质细胞，包裹受损部位形成胶质瘢痕，阻碍神经轴突再生。而针对这些机制，研究发现，相关蛋白受体Nogo-66受体复合物的抑制剂可拮抗相关抑制分子作用，而转基因治疗，使星形胶质细胞去抑制，也为神经再生的治疗提供了新的方向。

三、结论

外伤性视神经病变随着社会的发展，有着发病率逐渐增加的趋势。因其在合并颅脑外伤的患者中早期不易发现，且其具有高致盲性，损伤不可逆等特点，在临床诊疗中应该引起神经外科和眼科医师的高度重视。又因为其发病机制尚不明确，在治疗方面尚未形成公认的治疗指南。对于直接性视神经损伤，尤其通过影像学诊断存在明确视神经管或颅底骨折，或有明确血肿压迫视神经的患者，应及时行视神经管减压术，根据视神经特殊的解剖结构，目前国内外对于视神经减压术的手术方式也有了较多进展。对于无明显手术指征的患者，目前对于手术和保守治疗的选择尚存在争议，近年来对于外伤性视神经病变发病机制认识的探索，在药物治疗方面也取得了长足的进展，形成一套较为有效的用药方案，但对于激素治疗的剂量与时间尚存在争议，神经生长因子等新药近年引起了较大关注，氨基酸受体拮抗剂、神经干细胞、基因治疗等方法尚处在实验室研究阶段。治疗的进展，取决于对于发病机制的认识。随着新兴技术的发现，对于发病机制的不断探索，才能最终指导治疗的方向。

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1671-2897(2016)15-190-03

·综述·

王秋红，医师，硕士研究生，E-mail：qiuhongw1987@163.com

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2015-11-10；

2016-01-20)