帕金森氏病冻结步态的诊疗进展

郭树晨　李承晏



帕金森氏病冻结步态的诊疗进展

郭树晨李承晏

冻结步态(Freezing of Gait，FOG)又称步态起始障碍、步态失用症、磁性吸引步态、滑动离合器步态，它是晚期帕金森氏病(Parkinson diaease，PD)常见的一种症状，也是引起PD行动困难的一个重要原因，治疗难度大，现将近几年有关帕金森氏病冻结步态的诊疗进展进行综述，以提高临床医生对该病的认识，为诊断和治疗FOG提供参考。

1　流行病学

FOG在PD[1]中最常见，通常见于中晚期PD患者。回顾性横断面研究表明，大约7%的PD患者在他们最初的2年内出现FOG，28%的患者在5年内出现，39%的患者10年内出现，58%的患者10年以后才出现[2]。除PD外，50%的血管性帕金森氏病(VP)会出现FOG，研究还表明45%～57%的非典型性PD也常出现FOG，其中53%的进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy，PSP)、54%的多系统萎缩(Multiple system atrophy，MSA)、25%的皮质基底节变性(corticobasal degeneration，CBD)和54%的路易体痴呆(Lewy bodies dementia，DLB)也会出现FOG[3]。

2　发病机制

Simon等人认为冻结步态的出现是通过基底节的抑制性输出神经通路暂时性增加导致包括脑干结构、丘脑运动核在内的协调步态的活动减少来实现的。具体机制如下：人类步态的有效控制是通过脊髓、脑干、基底节、丘脑及大脑皮层等神经系统多层次的协调活动实现的。大脑皮层及丘脑通过与基底神经核的联系调控脑干结构控制步态，其中脑干的中脑运动区主要与运动的产生有关，而脑桥核背侧则与运动的突然终止有关。刺激基底节传出部位会导致脑干和丘脑结构的GABA能抑制，从而控制步态。在所有的基底节传出结构中GPi(苍白球内侧)及SNr(黑质网状部)对这些区域提供的传入性抑制联系最强，尾状核通过提供抑制通路控制GPi和SNr，通过基底节输出结构的介导有效的“释放”GABA能抑制剂，因此包括纹状体在内的任何活动减少会导致来自基底节的传出性抑制增加。正常情况下休息时基底节主要的输出结构GPi及SNr抑制控制步态的脑干结构如中脑运动区(MLR)和脑桥核背侧(PPNd)及丘脑运动区，分别有效的制约信息流入脊髓及皮层；运动时皮层通过纹状体至基底节的传入减少或者通过丘脑底核促进抑制性传出，这样能够灵活、随意的控制运动的输出。而任何运动功能失调的产生都是由共同的神经通路引起，即丘脑底核。当一个神经区不能以适当的方式完成它的功能时就会产生冲突，引起把前辅助运动区和其他前额皮质与丘脑底核联系起来的基底节活动增加。丘脑底核发送很强的传出性兴奋至基底节的GPi/SNr，这也就意味着任何增加丘脑底核神经元发放速率的因素都会直接导致GPi/SNr的GABA能神经元的释放速率增加，从而反过来抑制MLR/ PPN。冻结步态时皮层-丘脑和皮层-纹状体系统受损，导致来自丘脑底核的谷氨酸能的传入性输入增加，从而使GPi/SNr的抑制性输出增加，反过来抑制MLR/ PPN，最终导致冻结步态的发生。

3　PD冻结步态的临床特征

FOG被列为继运动迟缓、震颤、肌张力障碍和步态障碍后的第5个PD基本特征。常发生在步态起始、转弯及遇到障碍物或步行时同时执行其他任务(双重任务，dual-tasking)时。主要特征：(1)多在PD晚期的“关”期出现[4]，PD早期就有步态异常而无震颤的患者出现冻结步态的机率更大[2]；(2)症状突然出现，患者感到双脚“粘在地面上”而躯干确要继续前行，单注意力集中或有外部刺激时可缓解FOG的发生[5]，一旦患者打破冻结，他们可以正常或接近正常的行走；(3)典型表现是患者感前脚粘在地板、后脚跟悬在空中，膝盖以3～8HZ的频率交替性振动；(4)常伴有“犹豫”的特征[6]。患者在起步时(起步犹豫)、穿越狭窄过道时(紧张性犹豫)或转弯时(转弯犹豫)犹豫不定，不能形成有效的步态。因为突然出现及不可预测的本质，FOG常导致患者摔倒及受伤[7]。

4　FOG的评估

FOG是一种症状，关键是要在详细询问病史和神经系统检查的基础上对步态进行评估。有些FOG患者在检查室行走时似乎正常，这可能与诊室环境、医生的检查对患者的影响抑制了FOG，但要求患者重复起步，或让患者在狭小的过道中行走，或让患者旋转，或在起步时同时进行其他工作(双重任务)，如计算就可能诱发FOG。旋转时有FOG患者表现为躯干及腿僵直地旋转(绕轴旋转)，或者缓慢地移动脚步。做双重任务测试时有FOG的患者容易摔倒，因为患者试图将两个任务都做好时难以同时兼顾，如计算时难以起步，不过停止计算后又可以起步[7]。

FOG根据左旋多巴的治疗效果进一步分类[5]：PD常表现为左旋多巴反应性冻结步态，仅在左旋多巴治疗时的“关”期出现(关期-冻结步态)。如果患者在用左旋多巴治疗过程中出现FOG，可考虑以下3点：即伪冻结步态：由于左旋多巴的数量不足引起(有时是慌张步态的过渡状态)；冻结步态：由左旋多巴本身引起，不用左旋多巴时患者不出现(或很少出现)FOG；顽固性冻结步态：FOG不能通过左旋多巴得到改善，用或者不用左旋多巴效果一样。

5　FOG的鉴别诊断

由于血管性帕金森氏病、单纯性运动不能、原发性进展性冻结步态都会出现FOG，但是由于其病因及诊断的不同，因此上述几种疾病的临床特征及诊断如下，以资鉴别：

5.1血管性帕金森病

血管性帕金森病通常是由累及基底节的腔隙性脑梗死或皮质下动脉硬化性脑病(Binswanger病)累及1个以上的血管领域尤其是额叶白质引起[8]。血管性帕金森病常见的特征是进展性的，而不是缓慢的、过程性的，无震颤、对左旋多巴治疗反应差并且有高血压病史且快速进展[9]。100年前已经清楚地认识到步态障碍尤其是冻结步态可能是血管性帕金森氏病的主要特征,并且常在疾病的早期出现[9]。这种步态的特点[3]：患者完全不能起步，他们的脚固定在地面上(即所谓的“磁性脚反应”)。此外，这些患者表现为仓促的倾向(慌忙)，并且明显不伴有帕金森病的典型特征，如果是严重受影响的患者有向各个方向摔倒的倾向,他们的脚一直粘附于地面上直到他们摔倒。但是所有的患者在坐位或躺下时都能用他们的下肢执行简单的动作(如轻拍脚、踢球或做骑自行车或步行动作)。血管性帕金森病与帕金森病的区别在于宽基底及躯干性共济失调，无面具脸，成直立姿势而不伴有弯曲姿势及保护性反射保留。

5.2单纯性运动不能

单纯性运动不能是一种综合征，首先被Imai等[10]在1970年中期描述。它只出现冻结现象如冻结步态、写字过小及说话越说越快[10]，并且不伴有肌强直和震颤，运动时起步困难、慌张步态或冻结现象是其主要特征。主要临床特征包括运动不能、冻结步态和摔倒、写字过小、发音减低及对左旋多巴无效。并不是所有的患者都会出现FOG。1990年大量数据出现表明单纯性运动不能可能是PSP的另一种表型。一些研究证实后期出现的眼睑及动眼神经的改变与PSP的诊断一致[11]。 尽管这种综合征通常代表PSP的一种亚型，但似乎还有其他的病因，包括黑质苍白球变性[12]、苍白球黑质丘脑下核变性(PNLD)[13]、原发性中枢神经系统肿瘤[13]、哈-斯病[14]及缺血缺氧性损伤[15]。

5.3原发性进展性冻结步态

Achiron等人[16]将原发性进展性冻结步态(PPFG)描述为“单纯性的神经功能障碍”。冻结步态以单独的、持续的、进展性的综合征的形式存在没有任何临床和实验室证据表明其他已知的神经病学实体存在。他们不伴有动作迟缓、肌强直、震颤、眼球运动异常、认知障碍体征，对左旋多巴无反应。另外，患者在坐位或躺着的时候可以模仿走路运动，而不伴有冻结现象。原发性进展性冻结步态的诊断标准[2]：(1)早期出现冻结步态(在他们发病的前3年内出现)；(2)冻结步态是疾病的主要特征；(3)没有发现与PD诊断一致的临床证据或已知的帕金森叠加综合征；(4)临床评估或影像学或实验室数据没有发现认为其他诊断的依据如血管性疾病(VP)；(5)不伴有运动障碍或用左旋多巴治疗不伴有症状波动。总之，PPFG是一迟发性疾病并进展至顽固的类型。

6　治　疗

FOG的治疗原则与步态障碍的治疗基本相似。首先是寻找导致步态障碍的原因，进行病因学的干预，同时评价应用的药物，有些FOG是由药物的副作用引起；第二是寻找加重FOG的因素，如缓解PD的僵直会改善FOG；第三是康复治疗，必要考虑使用辅助行走器具。

6.1药物治疗

多巴胺能药物对部分FOG有效，特别是PD患者“关”期的冻结步态通常对多巴胺能治疗敏感。但左旋多巴能增加冻结步态的严重程度[17]，是否有效常取决于患者的病情和引起FOG的原因。 Shoulson等人[18]研究表明在PD的早期阶段用司来吉兰治疗，可减少后期发展为冻结步态的可能性。

哌醋甲酯(MPH)常用于注意障碍的治疗。有研究[19]表明进行DBS(深部脑刺激)治疗的PD患者同时用MPH，帕金森病评定量表显示FOG症状减轻及评分减少[20]，但最近的随机临床试验没有证实MPH有效，还有待进一步研究。

6.2手术治疗

当药物治疗失败时可进行深部脑刺激(DBS)治疗。脑桥核(PPN)及丘脑底核(STN)是刺激干预最常见的靶点，丘脑底核高频刺激是阵发性损害丘脑底核的功能性输出[21]，能显著地减少手术后冻结步态的严重程度[22]。然而，大量随访研究显示虽然能改善FOG的症状，但是随着时间的推移，FOG的疗效并不能维持[23]。Mazzone等人[24]认为双边刺激脑桥核对改善FOG有效，尤其是对丘脑底核刺激无效的患者。但是可能是由于对刺激的代偿性神经反应[25]，除了手术后有些改善外，随着时间的推移一些行STN及PPN治疗的患者逐渐残疾，这是DBS治疗FOG的主要缺陷。而且进行这项手术患者的选择也是相当重要的，也就意味着许多患者并不能从这种治疗中获益。

6.3暗示及物理疗法

FOG非侵入性治疗为更多的FOG患者提供了更多的选择。其中一种是暗示疗法：把利于步态起始和/或步态持续的刺激因素表现出来[26]。暗示可以是外部的(如视觉或听觉暗示)，也可以使内部的(如提高认知/指令)，它可为产生有效的步态类型提供代偿方法。这个领域的研究主要集中于改善步态(如步态频率、步速、步长等)而不是直接治疗FOG的发作。目前最一致的暗示是地面上水平线的放置，通过使用规律的视觉暗示带动下肢的摆动来改善步态类型。许多研究已经发现水平线强加于地面上对FOG发作短期内起着积极的作用[27]。前已经在研究改良拐杖，它是在基本区域提供一个夹板或激光束[28]，患者跨过以消除FOG发作。然而，这种技术忽略了患者对多巴胺能状态的“开期”或“关期”，并且一旦拐杖去除，患者的表现会加重。

听觉暗示是通过提供节律性暗示来改善步速和起始步态[29]，从而改善FOG。最全面的暗示性研究RESCUE试验[30]显示，通过应用暗示治疗，FOG患者的很多方面得到改善，FOG的发生减少了5.5%。然而，经过随访，训练诱导的步态改善并没有持续6周，这表明持续训练对维持治疗效果的重要性。研究显示6个月中3个月的力量与平衡的训练，再结合暗示性治疗能显著改善冻结步态[31]。踩踏车也是改善步态类型的一种方法，这种治疗初步显示的结果似乎是有效的[32]。这对改善这些步态类型的治疗提供很重要的证据。

7　结束语

由于PD步态障碍是患者生活质量及病死率的主要决定性因素，并且FOG在PD中晚期又很常见，因此应该受到较大的关注。有关FOG的病理生理学及发病机制尚不清楚，况且每一种治疗方法都有自己的局限性。对于临床医生来说，应尽可能地提高对帕金森氏病冻结步态的认识并且尽量的去尝试、创新新的治疗方法以改善患者的症状，从而提高患者的生活质量。

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(2016-03-28收稿2016-08-02修回)

430060武汉大学人民医院神经内科[郭树晨李承晏(通信作者)]

R742.5

A

1007-0478(2016)05-0379-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.05.022