脑血流调节在脑血管再通治疗中的应用

赵韧，靳航，郭珍妮，吕珊，杨弋

卒中是国际上致死率、致残率最高的疾病之一，其中以缺血性卒中最为常见[1]。目前国内外学者广泛认可对缺血性卒中采用适合的血管再通方法，尽早获得有效再通，可以挽救缺血半暗带，缩小梗死灶范围，减少神经功能缺损症状，并改善远期临床预后[2-3]。

国内外关于脑血流调节和血管再通治疗关系的研究层出不穷，很多研究者们认为脑血流调节可作为再通治疗方案选择及评估再通预后的重要工具。本文就脑血流调节在缺血性脑血管病血管再通治疗中的研究及应用做一简要综述。

1 脑血流调节

脑血流调节主要包括脑血流自动调节（cerebral autoregulation，CA）、脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR），亦称脑血流储备（cerebrovascular reserve，CVR）及神经血管耦联（neurovascular coupling，NVC）三方面。CA[4]是指人体动脉血压在一定范围内波动，脑内微小动脉通过收缩或舒张，最终保持脑血流量相对稳定的现象。长期血压过高或过低，CA均会受损甚至消失，此时脑血流量随血压被动升降，进而导致脑卒中等疾病的发生，其对于维持缺血半暗带的脑血流供应也是极其重要的。CVR是指在血管活性物质刺激下，脑血管代偿性舒张或收缩，保持脑血流量相对稳定的能力。这些血管活性物质包括二氧化碳、乙酰唑胺等[5]。NVC在脑局部代谢产物对局部血流的调节中发挥至关重要的作用。其中大脑的神经元细胞、星形胶质细胞及颅内血管的平滑肌细胞、内皮细胞和周细胞参与了此调节机制[6]。NVC实现了在维持全脑血流量相对稳定的情况下快速有效地调节局部脑血流量以适应脑代谢的需求。脑血流调节已被广泛应用于评价不同狭窄程度血管的功能、侧支循环的建立情况及预知卒中的发生风险等方面[7]。

2 血管再通治疗与脑血流调节

对缺血性卒中患者及时开通责任血管，恢复脑缺血半暗带的血液供应，可以挽救患者生命，减少神经功能缺损，并改善远期临床预后。

目前临床中，急性脑缺血事件再通治疗方法主要包括静/动脉溶栓、机械或桥接取栓。慢性脑缺血事件再通主要采用颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）、支架植入术（carotid angioplasty stent placement，CAS）及球囊扩张术等。

2.1 颈动脉内膜剥脱术及血管内支架植入术与脑血流调节相关性研究 CEA对症状性颈动脉狭窄患者脑血流调节能力的改善作用较为确切[8]。Telman等[9]应用经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）检测48例有症状或无症状的单侧颈内动脉（internal carotid artery，ICA）重度狭窄患者行CEA前后的CVR，结果显示有症状组狭窄侧CVR较无症状组狭窄侧CVR明显降低，术后两组CVR均显著提高，表明解除血管狭窄后CVR可得到改善。但是，目前对无症状颈动脉狭窄患者进行预防性CEA治疗仍存在争议。有研究表明狭窄程度在70%及以上且年龄在75岁以下的无症状颈动脉狭窄患者接受颈CEA后，卒中5年发生率从12%降至6%，但此获益仅在术后并发症控制在3%以内时存在[10]。脑血流调节功能检测可以评估无症状ICA严重狭窄患者的预后，常规测定脑血流调节能力或许可为临床上筛选预防性颈内动脉血管再通术获益人群提供重要参考。

在CAS方面，Sanchez-Arjona等[11]对60例患者分别在CAS术前1 d、术后6 h、术后30 d测定CVR，观察其变化情况，结果表明术后患者双侧CVR均得到改善，病变侧尤为显著，且在术后30 d内持续改善。Tang等[12]的研究也证实了颈动脉狭窄的患者脑血流自动调节能力在CAS后可得到有效改善。Xiping Gong等[13]对57例大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）狭窄的患者进行支架植入术前后CA测定，结果显示11例术后患者的CA均有显著改善。此外，对其中3例MCA重度狭窄（＞90%）但CA正常的患者行数字减影血管造影（digital substraction angiography，DSA）检查发现，狭窄同侧大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）或大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）起到了完全代偿作用，且临床症状较轻。对这3例患者行电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）灌注成像亦表明脑血管代偿性扩张。以上结果表明脑血流调节受损程度及患者状态与血管狭窄程度及侧支循环代偿情况均密切相关，CA是综合了两者以准确评估再通术的可靠指标。

Reinhard等[14]对58例单侧ICA狭窄患者血管再通前后的CA及CVR同时进行研究，其中41例行CEA，17例行CAS，应用TCD联合血压自然波动法分别对术前、后3 d的CA及CVR进行测定。研究结果表明血管再通前，狭窄侧CA较对侧显著受损，狭窄越严重，CA受损越明显。再通治疗后受损CA早期即可得到显著改善，几乎可以达到对侧的水平。与此同时，狭窄侧术后CVR较术前亦得到改善，但未恢复到对侧水平，与CA结果并不一致，说明CA与CVR的生理机制并不完全相同。研究结果还表明术后CA改善程度与术前狭窄严重程度显著相关。

2.2 血管内溶栓治疗 对于急性超早期缺血性卒中，静脉溶栓是唯一无创的血管再通方法。2013年美国心脏协会联合卒中学会发布的急性缺血性卒中早期治疗指南[15]指出，对于符合适应证的患者，建议将重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗作为首选治疗方案。Reinhard等[16]为研究rt-PA溶栓是否损害CA，对16例施行rt-PA溶栓（动脉内、静脉内或两者兼用）的患者，应用TCD联合血压自然波动法测定CA，研究发现rt-PA溶栓无效的严重缺血性卒中患者5 d后，双侧CA进行性破环，梗死侧更显著，而rt-PA溶栓成功的轻型卒中患者，双侧CA均完好。

3 血管再通术后脑过度灌注综合征与脑血流调节

脑过度灌注综合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS）是血管再通后的少见严重并发症[17-18]。各种血管再通方法均有引起CHS的风险[19-21]，主要表现为头痛、局灶性癫痫发作和神经功能缺损[22]。如不能对其尽早识别和及时治疗，脑组织将发生严重水肿、出血或蛛网膜下腔出血等，导致患者的不良预后甚至死亡[23-24]。大多数患者在CHS早期症状及体征并不明显，极易被忽视，从而错过及时、正确的干预，病情迅速恶化，危及生命[25-26]。多数学者认为再通术后CHS的发生机制与患者脑血流调节能力受损、高血压及脑灌注增加密切相关。其中，血管内皮功能障碍介导的氧自由基生成导致脑血流储备能力及脑血流自动调节能力受损在此机制中发挥着极其重要的作用[27-28]。

因此，血管再通术前、后常规进行脑血流调节能力检测评估CHS发生风险，对于治疗方案选择、减少术后并发症及预后评估有极其重要的临床价值。

Hosoda等[29]运用单光子发射计算机体层摄影（single photon emission computed tomography，SPECT）技术，对26例单侧ICA狭窄患者分别在静息状态和乙酰唑胺激发试验下测定CEA前后1 d、1个月的脑血流量（cerebral blood flow，CBF）和CVR，发现CVR受损组术后1 d术侧CBF明显增高，而CVR正常组无此现象。该研究提示CEA术前CVR受损的患者术后发生过灌注或者再灌注损伤的危险更大。Sfyroeras等[30]对29例ICA支架植入术后患者进行研究，发现术后过灌注的2例患者均为术前CVR严重耗竭者，该研究提示颈动脉支架植入术后过度灌注可能与CVR严重受损有关。Komoribayashi等[31-33]的研究也得出一致的结论，认为术前监测CVR可以识别术后发生过灌注的高危患者，需要更严格的管控此类患者血压。因此，如不考虑脑血流调节受损程度，对脑动脉狭窄患者“常规”行血管再通治疗，极有可能适得其反，增加手术风险。

Kim等[34]研究发现CVR降低的患者行CEA时需要颈动脉分流的比例明显高于CVR正常者，进一步证实了CVR是唯一能够预测是否需要分流的因素，术前行CVR测定对选择CEA术式有重要意义。

综上，脑血流调节测定对选择性再通治疗人群、准确制订治疗方案、评估再通后临床转归具有极其重要的价值。目前脑血流调节功能检测方法尚缺少统一的“金标准”，其在急性脑缺血事件超早期静脉溶栓治疗及血管内治疗（动脉溶栓、机械取栓或桥接治疗）方面的研究较缺乏，需要更多更深入的研究，为脑血管疾病寻找新的治疗靶点，为个体化、精准选择缺血性卒中防治方案提供强有力的参考价值。

1 Mukherjee D，Patil CG.Epidemiology and the global burden of stroke[J].Worldneurosurg，2011，76：85-90.

2 Smadja D.Pharmacological revascularization of acute ischaemic stroke：Focus on challenges and novel strategies[J].CNS drugs，2012，26：309-318.

3 Chaudhry SA，Grigoryan M，Hassan AE，et al.National trends in utilization and outcomes of endovascular treatment of acute ischemic stroke patients in the mechanical thrombectomy era[J].Stroke，2012，43：3012-3017.

4 Lassen NA.Cerebral blood flow and oxygen consumption in man[J].Physiol Rev，1959，39：183-238.

5 Carrera E，Lee LK，Marshall RS，et al.Cerebrovascular reactivity and cerebral autoregulation in normal subjects[J].J NeurolSci，2009，285：191-194.

6 Liu J，Guo ZN，Sun W，et al.The role of nitric oxide and sympathetic control in cerebral autoregulation in the setting of subarachnoid hemorrhage and traumatic brain injury[J].Mol Neurobiol，2015：1-10.

7 王爽，杨弋.脑血流自动调节概述及其在脑血管疾病中的应用[J].中风与神经疾病杂志，2014，11：1049-1052.

8 Eliasziw M，Fox AJ，Gutnikov SA，et al.Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis[J].Lancet，2003，361：107-116.

9 Kouperberg E，Sprecher E，Telman G，et al.Acceleation of crebrovascular reactivity as a new supplemental TCD index in patients with severe carotid stenosis before and after carotid endarterectomy[J].Neurol Res，2007，29：490-492.

10 Group MRCACSTC.Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symptoms：Randomised controlled trial[J].Lancet，2004，363：1491-1502.

11 Franco-Macias E，Gil-peralta A，Sanchez-Arjona MB，et al.Cerebral hemodynamic changes after carotid angioplasty and stenting[J].AJNR Am J Neuroradiol，2007，28：640-644.

12 Huang SJ，Huang YW，Jeng JS，et al.Dynamic cerebral autoregulation in carotid stenosis before and after carotid stenting[J].J Vasc Surg，2008，48：88-92.

13 Gong XP，Jiang WJ，Li Y，et al.Impaired dynamic cerebral autoregulation in middle cerebral artery stenosis[J].Neurol Res，2006，28：76-81.

14 Czosnyka M，Guschlbauer B，Muller T，et al.Effect of carotid endarterectomy or stenting on impairment of dynamic autoregulation[J].Stroke，2004，35：1381-1387.

15 Benjamin EJ，Berry JD，Borden WB，et al.Heart disease and stroke statistics--2013 update：A report from the American Heart Association[J].Circulation，2013，127：e6-e245.

16 Harloff A，Niesen WD，Reinhard M，et al.Cerebral autoregulation dynamics in acute ischemic stroke after rtPA thrombolysis[J].Cerebrovasc Dis，2008，26：147-155.

17 Andrikopoulos V，Moulakakis KG，Mylonas SN，et al.Hyperperfusion syndrome after carotid revascularization[J].J Vasc Surg，2009，49：1060-1068.

18 Alonso-Argueso G，Ballesteros-Pomar M，Tejada-Garcia J，et al.Cerebral hyperperfusion syndrome in carotid revascularisation surgery[J].Rev Neurol，2012，55：490-498.

19 Abou-Chebl A，Bajzer C，Bhatt D，et al.Intracranial hemorrhage and hyperperfusion syndrome following carotid artery stenting：Risk factors，prevention，and treatment[J].J Am Coll Cardiol，2004，43：1596-1601.

20 Gaunt ME，Noorani A，Sadat U，et al.Cerebral hemodynamic changes following carotid endarterectomy：'Cerebral hyperperfusion syndrome'[J].Expert Rev Neurother，2010，10：217-223.

21 Hosoda K，Iihara K，Kuroiwa T，et al.Intracranial hemorrhage associated with cerebral hyperperfusion syndrome following carotid endarterectomy and carotid artery stenting：Retrospective review of 4494 patients[J].J Neurosurg，2007，107：1130-1136.

22 Adhiyaman V，Alexander S.Cerebral hyperperfusion syndrome following carotid endarterectomy[J].QJM，2007，100：239-244.

23 Belvis R，Castano C，Cocho D，et al.Intracerebral haemorrhage by cerebral hyperperfusion after carotid angioplasty in a tandem lesion.A case report[J].Neurologia，2004，19：273-276.

24 Hartmann M，Knauth M，Weber R，et al.Fatal subarachnoid hemorrhage after carotid stenting[J].J Neuroradiol，2004，31：63-66.

25 Chuang YM，Wu HM.Early recognition of cerebral hyperperfusion syndrome after carotid stenting--a case report[J].Kaohsiung J Med Sci，2001，17：489-494.

26 Krajickova D，Krajina A，Nova M，et al.Fatal intraventricular hemorrhage after the extracranial carotid artery angioplasty and stent placement[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2005，28：502-505.

27 Hofman PAM，Mess WH，Rennenberg RJMW，et al.Cerebral hyperperfusion syndrome[J].Lancet Neurol，2005，4：877-888.

28 Abraham MG，Badruddin A，Dani D，et al.Neurocritical care of a reperfused brain[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2011，11：104-110.

29 Hosoda K，Kamei M，Kawaguchi T，et al.Cerebral vasoreactivity and internal carotid artery flow help to identify patients at risk for hyperperfusion after carotid endarterectomy[J].Stroke，2001，32：1567-1573.

30 Dimitriadis AS，Liasidis C，Karkos CD，et al.The impact of carotid stenting on the hemodynamic parameters and cerebrovascular reactivity of the ipsilateral middle cerebral artery[J].J Vasc Surg，2006，44：1016-1022.

31 Inoue T，Kobayashi M，Komoribayashi N，et al.Cerebral hyperperfusion after carotid endarterectomy is associated with preoperative hemodynamic impairment and intraoperative cerebral ischemia[J].J Cereb Blood Flow metab，2006，26：878-884.

32 Arsos G，Dimitriadis AS，Karkos CD，et al.Cerebral hyperperfusion after carotid stenting：A transcranial Doppler and SPECT study[J].Vasc Endovascular Surg，2009，43：150-156.

33 Bialek P，Buczek J，Czlonkowska A.et al.Hyperperfusion syndrome after carotid endarterectomy and carotid stenting[J].Cerebrovasc Dis，2013，35：531-537.

34 Cho YP，Kim GE，Kim JS，et al.Acetazolamide stress brain-perfusion SPECT predicts the need for carotid shunting during carotid endarterectomy[J].J Nucl Med，2000，41:1836-1841.