P2Y12受体抑制剂与他汀类药物相互作用的研究进展

赵雪银 王晓 聂绍平

综 述

P2Y12受体抑制剂与他汀类药物相互作用的研究进展

赵雪银 王晓 聂绍平

抗血小板药物； 他汀； 药物相互作用

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）是以冠脉粥样硬化斑块破裂，继发完全或者不完全性血栓形成为病理基础的临床综合征，包括不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。在这一过程中，血小板的活化及继发的凝血因子激活是发病的关键环节，抗血小板及降脂、稳定斑块是冠心病防治中两项基本并且重要的治疗措施。目前获准临床应用且指南推荐用于ACS或者经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary interventions，PCI）患者的三类抗血小板药物包括：COX-1拮抗剂，如阿司匹林；ADP-P2Y12受体拮抗剂，如噻氯吡啶、普拉格雷、普拉格雷、替格瑞洛；GPⅡb/Ⅲa抑制剂，如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班。我国目前常用的口服抗血小板药物除阿司匹林外，还有氯吡格雷及新型抗血小板药物替格瑞洛。

氯吡格雷抗血小板聚集治疗，已作为指南用于ACS和PCI的患者，与阿司匹林联用共同预防血栓形成，从而有效降低心血管事件发生率。替格瑞洛是一种新型的抗血小板药物，是不用经过肝细胞色素 P450（cytochrome P450，CYP）同工酶转化的非噻吩吡啶类的P2Y12受体拮抗剂，其对二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集具有非竞争性拮抗作用[1]。替格瑞洛比氯吡格雷起效更迅速，血小板抑制作用更加显著。Gurbel等[2]的研究表明，对氯吡格雷低反应的患者，替格瑞洛仍然有效。PLATO试验[3]结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛在心血管死亡、心肌梗死、全因死亡的整个复合终点事件中，都有显著统计学差异。

同时，随着各种研究的不断深入及治疗指南的完善，为了进一步降低心血管事件的风险，调脂、降糖、降压等综合治疗也被列入冠心病治疗指南，因此，多种药物的联合应用在冠心病治疗中非常普遍，同时也增加了药物间相互作用的风险，尤其是多种药物均经过肝脏P450代谢时。羟甲基戊二酰辅酶A（HMG．CoA）还原酶抑制剂即他汀类药物，除调脂外，还有抗炎、稳定斑块、抗动脉粥样硬化、改善内皮功能等作用，正因为其药理作用的多效性，在冠心病的治疗中具有不可替代的作用[4]。他汀类药物根据其体内代谢酶的不同可大致分为两类，即主要经过细胞色素P4503A4代谢的阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和不以细胞色素P4503A4为主要代谢酶的瑞舒伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀。在体内经同一种酶代谢的药物，可以通过竞争性抑制作用或其他作用而相互影响。由于替格瑞洛及氯吡格雷分解后的活性产物均经过CYP3A4代谢，因此，从药代学的基础上分析，这些药物之间可能会产生药物相互作用，进而影响到临床用药的安全性。本文着重探讨我国目前常用的这两种抗血小板药物氯吡格雷及替格瑞洛，与经CYP3A4代谢的他汀联合使用时的临床安全性。

1 他汀类药物、氯吡格雷及替格瑞洛的药物代谢动力学

1.1 他汀类药物的药物代谢动力学 他汀类药物是广泛应用于临床的公认的高效降脂药。其降脂作用是通过抑制HMG-CoA还原酶（胆固醇合成途径的限速酶），从而抑制胆固醇的合成，使血液中总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量下降。通过肝细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢的他汀有阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀，属于脂溶性他汀，在体内转化为亲水性的代谢产物而经肾脏清除，较易和同样依赖肝细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢的脂溶性药物发生相互作用，从而增加副作用发生的风险；而氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等水溶性他汀主要通过肝细胞色素P450同工酶CYP2C9代谢，较少和其他药物发生相互作用。

1.2 氯吡格雷的药物代谢动力学 氯吡格雷是ADP诱导的血小板聚集抑制剂，是一种无抗血小板聚集活性的前体药物，在体内通过两个连续的细胞色素氧化酶介导的氧化步骤转换成为不稳定的活性硫醇代谢产物，通过二硫键不可逆地和血小板表面的P2Y12 ADP受体相结合，从而达到抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷服用后85%在体内被酯酶代谢为无活性的产物，剩余的15%经肝脏细胞色素P450酶同工酶两步代谢后生成活性代谢产物。第一步生物转化主要由三种酶催化：CYP2C19、CYPlA2、CYP286；第二步生物转化主要包括四种酶：CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9、CYP2B6，经 CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4途径代谢产生的活性产物分别为32.9%、6.76%、20.6%和39.8%，其中CYP3A4在氯吡格雷活性代谢产物生成中发挥最主要作用[5-7]。

1.3 替格瑞洛的药物代谢动力学 替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶（CPTP）类化合物，其本身是一种前提药物，无需经过生物转化就具有抗血小板活性。替格瑞洛口服后在肝脏主要经CYP3A4代谢，很少部分由CYP3A5代谢，转化生成活性代谢产物ARC124910XX和非活性代谢产物AR-C133913XX[8]。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化，发挥抗血小板作用。

2 他汀类药物与氯吡格雷及替格瑞洛在药物代谢动力学上的相互作用

2.1 他汀类药物与氯吡格雷在药物代谢动力学上的相互作用 脂溶性他汀与氯吡格雷活性代谢产物的产生均通过CYP3A4代谢，从药动学角度上分析，脂溶性他汀有可能会影响氯吡格雷活性成分的产生，进而降低氯吡格雷的抗血小板聚集功效。虽然这被认为是氯吡格雷抵抗发生的可能原因之一，但目前尚不能确定二者相互作用是否会影响氯吡格雷的抗血小板作用。早期Lau等[9]的研究提出，阿托伐他汀可降低氯吡格雷的抗血小板活性。这一结论得出后引起了心血管领域的广泛关注与质疑，这之后有多项临床及实验研究对氯吡格雷与他汀类药物间的相互作用进行了研究。Neubauer等[10]研究了47例PCI患者，均服用氯吡格雷300 mg负荷量，之后每日服用75 mg。在服用氯吡格雷后的0、5、48 h测定 ADP诱导的 P选择素（CD62P）的表达，结果显示，氯吡格雷合用阿托伐他汀或辛伐他汀时，在负荷剂量下其抗血小板聚集作用5 h减弱29.3%，48 h减弱16.6%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。Mach等[11]测定了21例健康志愿者同时服用氯吡格雷和不同种类他汀后ADP诱导的血小板聚集率的变化，结果显示，辛伐他汀和氟伐他汀能明显抑制氯吡格雷的抗血小板聚集功能，而瑞舒伐他汀、普伐他汀及阿托伐他汀则对氯吡格雷的抗血小板聚集功能无影响。而在另外一些临床研究中，却得出了不同结果。一项基于丹麦人群的队列研究，入选了自2002-2005年共13 001例行PCI的患者，随访12个月后发现，无论是否合用他汀，对于使用氯吡格雷的患者，其主要心血管事件发生率没有明显影响[12]。Pelliccia等[13]选择了122例稳定型心绞痛患者，在接受阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg的基础上，经过1周的洗脱期，分别给予阿托伐他汀40 mg及瑞舒伐他汀20 mg，1个月后再相互交叉，分别在1个月时测定血小板反应单位［P2Y（12）reaction units，PRU］，使用氯吡格雷后的高血小板反应活性被定义为PRU值＞235。阿伐他汀30 d治疗，与基准值相比，血小板反应活性没有明显改变，只有2例患者出现PRU＞235。同样，经过30 d的瑞舒伐他汀治疗，患者的血小板反应性也没有明显改变，只有3例出现PRU＞235。在这个研究中，没有明确证据支持经CYP3A4途径代谢的他汀对血小板反应性有影响。Zahno等[14]通过一项关于药物相互作用对氯吡格雷抗血小板作用影响的体外研究，指出阿托伐他汀和辛伐他汀作为CYP3A4的底物均可影响氯吡格雷的生物转化，从而降低氯吡格雷的抗血小板活性，而普伐他汀则无类似作用。但是这种影响只有在氯吡格雷浓度＞10μmol/L时发生，因为在此种浓度下CYP3A4主要负责氯吡格雷的转化，而氯吡格雷浓度≤10μmol/L时CYP2C19起主要作用。这也许可以部分解释目前在体外和体内研究中，氯吡格雷药物相互作用之间的结果分歧。鉴于目前的研究结果存在一定的矛盾，同时冠心病患者氯吡格雷联合应用他汀类调脂药物具有一定的普遍性，有必要对两种药物的联合应用进行系统评价，以更好地指导临床药物治疗。

2.2 他汀类药物与替格瑞洛在药物代谢动力学上的相互作用 在一项关于替格瑞洛药物代谢方面的研究表明，替格瑞路不仅是CYP3A的底物，还是CYP3A较弱的抑制剂或诱导剂[15]。所以替格瑞洛与经CYP3A代谢的他汀类药物联合使用时，可减慢他汀类药物代谢，增加这类他汀类药物的血药浓度，从而导致他汀类药物副作用的增加。而反过来，替格瑞洛与他汀联合使用时，他汀对替格瑞洛没有类似的影响[16]。

在一项关于替格瑞洛联合阿托伐他汀或辛伐他汀在药物代谢相互影响的安慰剂对照研究中指出，同时服用替格瑞洛与经CYP3A4代谢的他汀类药物可使后者的血浆药物峰浓度（peak concentration）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）升高[17]。给予替格瑞洛负荷剂量270 mg，阿托伐他汀组维持剂量为90 mg，每天2次，辛伐他汀组为180 mg，每天2次。在第5天时给予阿托伐他汀或辛伐他汀单一剂量80 mg，经过7～10 d的洗脱期后，两组分别更换用药方案。最后结果显示，阿托伐他汀的Cmax和AUC0-t分别平均增加了23%和36%，其活性代谢产物的Cmax和AUC0-t分别平均增加了13%～55%和33%～67%。这种代谢的相互作用对辛伐他汀的影响更大一些，辛伐他汀的Cmax和AUC0-t分别平均增加81%和56%，辛伐他汀酸代谢产物增加了52%～64%。为什么会产生这种对CYP3A抑制剂影响的不同，一方面的原因可能是由于在此项研究中，辛伐他汀组在给予替格瑞洛180 mg的负荷剂量后，维持量为180 mg，每天2次，而阿托伐他汀组为90 mg，每天2次；另一方面原因可能是由于阿托伐他汀的药物代谢动力学与其他种类的他汀不同。所以基于此项研究，不建议替格瑞洛与大于40 mg的辛伐他汀联合使用，但对阿托伐他汀没有明确的限制[18]。虽然替格瑞洛对阿托伐他汀的影响相对较小，但由于在这两组中只给予了单一剂量的他汀，没有达到稳定的血药浓度，所以在临床实际应用中，替格瑞洛与他汀类药物间的相互作用不能完全排除，仍需要引起临床医生的注意。国外已有相关病例报告，替格瑞洛联合他汀在治疗ACS患者时，出现急性肾功能衰竭或肌溶解[19,20]。尽管目前的几项小样本体外实验及在健康志愿者的试验中，提出替格瑞洛可增加经CYP3A4代谢的他汀的AUC及Cmax，亦有病例报告肌溶解、急性肾损伤有可能与两药的联合使用有关，但目前尚缺乏大规模随机对照研究来评估两药合用的安全性。在ACS患者治疗中，他汀和替格瑞洛联合应用非常普遍。在PLATO研究[3]中，约有90%的患者联合使用了替格瑞洛和他汀类药物。同时，随着他汀类药物使用剂量的增加及有可能产生的药物间的相互作用，他汀类药物的风险也随之增加[21]。所以，在替格瑞洛与经过CYP3A4途径代谢的他汀联合应用时，临床医生应该对有可能发生的相互作用进而有可能影响到临床用药的安全性提高警惕。但目前替格瑞洛作为一种新型的抗血小板药物，关于其与他汀类药物联合应用的研究还比较少，两类药物在临床上合用的有效性和安全性仍需要不断地探索和验证，尚需要大规模随机对照研究来进一步评估。

3 结论

在ACS患者的治疗中，他汀类药物与抗血小板药物的合并使用不可避免。目前，氯吡格雷联合阿司匹林是ACS患者抗血小板的一线药物。同时随着指南的不断更新，替格瑞洛的使用也越来越普遍。他汀类药物的良好降脂疗效和心血管获益已经被指南和大量证据反复证实，而且由于强化他汀治疗能够带来更多的临床获益，所以使用大剂量的他汀逐渐成为一种临床趋势[22-24]。鉴于两类药物在药物代谢上产生的相互影响，且目前的研究还没有得出一致的结论，所以尚需要大规模随机对照研究来进一步评估两类药物合用的安全性。同时临床医生在选择联合使用药物时应慎重，既要根据病情选择用药，同时也要兼顾在用药剂量的选择及药物代谢上可能产生的相互作用，必要时尽量避免联合使用具有相同代谢途径CYP3A4介导的药物，以制订最佳的药物使用策略，尽可能改善冠心病患者的预后和经济负担，减少临床应用的不良事件。

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Progress in the study of interaction between P2Y12 receptor inhibitors and statins

Antiplatelet agents； Statins； Drug interaction

100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院急诊内科

聂绍平，E-mail：spnie@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．09．003

R543.3

A

1672-5301（2016）09-0776-04

2016-03-11）