吸烟对氯吡格雷疗效及安全性的影响

贾衍尧 胡桃红 丁力平

综 述

吸烟对氯吡格雷疗效及安全性的影响

贾衍尧 胡桃红 丁力平

冠状动脉疾病； 吸烟； 血小板活性； P2Y12； 氯吡格雷

吸烟是公认的冠心病危险因素。然而，国外很多研究表明，吸烟能增强氯吡格雷对血小板聚集的抑制率，吸烟者比非吸烟者更能显著地从氯吡格雷中获益。但这一有悖于常识的结论一直存在争议，其机制尚未完全阐明。另外，如果吸烟能增强氯吡格雷抗血小板疗效，那伴随的脑血管、消化道出血等不良反应是否也会相应增加呢？如何权衡其中的获益与风险，是心内科临床医师面临的一个亟待解决的问题。本文从氯吡格雷的作用机制出发，对其研究现状进行总结，以期找到吸烟对氯吡格雷疗效及安全性的影响。

1 氯吡格雷作用机制和吸烟的相互作用

氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物，在心血管疾病治疗中发挥着重要作用。它属于噻吩吡啶类抗血小板药物，主要作用机制是通过与血小板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受体（P2Y12）结合，使 ADP结合位点数目不足，间接地抑制GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，导致血小板不能相互聚集，从而发挥抑制血小板的作用。氯吡格雷为无活性的前体药物，本身不具有抗血小板活性，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化才能代谢为活性药物，其中主要涉及的酶有CYP19、CYP1A2、CYP2B6等。而烟草中的多环芳香烃是细胞色素P450酶系如CYP1A2的诱导剂，吸烟能增强P450酶系的生物活性[1]。因此，有研究认为吸烟可以增强氯吡格雷的代谢，增强其临床疗效[2]。

2 目前国内外研究现状及分析

2.1 吸烟增强氯吡格雷疗效 国外多数研究观察到吸烟者与非吸烟者相比，在接受氯吡格雷治疗后，心血管事件的发生率降低[3,4]。2009年，Berger等[5]研究人员在Circulation发表了一篇多中心、随机、双盲、设置安慰剂对照的研究，在符合条件的12 152名受试者中，研究人员按不同吸烟状态（一直吸烟、曾经吸烟、从未吸烟）将其分为3组，分别评估应用氯吡格雷对死亡、心血管、出血及癌症死亡率的影响。分析表明，对一直吸烟的心血管病患者，氯吡格雷可以降低其心血管疾病的死亡率（减少了25%），而在曾经吸烟和从未吸烟的患者中未见类似影响。但是，从安全性方面来讲，一直吸烟的患者在氯吡格雷治疗中更容易发生中度或重度出血（发生率为3.1%），而从未吸烟的患者出血程度轻，两者的出血风险比为1.48（HR=1.48，95%CI 1.09～2.00）。因此，研究者建议，一直吸烟的患者应用氯吡格雷治疗可能抑制血小板聚集的效果更佳，但同时面临更大的出血风险，这意味着临床应用氯吡格雷时应考虑患者的吸烟状态，权衡风险收益的关系。

同年，Desai等[2]就吸烟数量是否对氯吡格雷药效有不同影响进行了研究。纳入3429例ST段抬高型心肌梗死患者，分成5组：当前不吸烟组（1732例）、每日 1～9支组（206例）、每日 10～19支组（354例）、每日20～29支组（715例）、每日≥30支组（422例）。结果显示，每日吸烟≥10支的患者30 d内氯吡格雷在减少心血管死亡、再发心肌梗死和再次紧急血运重建方面更有效（OR=0.54，95%CI 0.38～0.76）。

2013年，Gagne等[6]对6个临床试验进行了Meta分析，对于吸烟者，氯吡格雷减少了25%的主要血管事件的发生，而对于非吸烟者，氯吡格雷减少了8%的主要血管事件的发生。在安全性方面，氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林的风险比率不同，从未吸烟组为1.31，曾经吸烟组为1.43，一直吸烟组为1.62，提示吸烟状态下增加了出血风险。与该文同时刊出的评论认为，目前迫切需要前瞻性的临床试验以进一步评估吸烟对血小板抑制的影响[7]。

2014年，Heart再次发表了一篇Meta分析[8]，纳入7项大规模临床研究和12项实验室研究。基于临床研究汇总分析得知，在非吸烟人群中氯吡格雷抗血小板治疗仅能使主要心血管事件降低10%，而在吸烟者中则可以降低29%的主要心血管事件，吸烟者获益是非吸烟者的2.9倍。基于实验室研究分析得知，吸烟者经氯吡格雷治疗后血小板反应性明显降低，但是不同研究间存在明显异质性（I276.2%，P=0.000）。研究结果认为，吸烟者较非吸烟者对氯吡格雷临床获益更明显，吸烟能改变氯吡格雷药效学特征。但是研究者反复强调研究中观察到吸烟获益更为显著的“矛盾结果”不能被解释成应提倡吸烟，应该强调吸烟是心血管疾病重要危险因素；同时指出，吸烟者经氯吡格雷治疗后血小板反应具有变异性，并有待进一步的研究证实。

2016年，Reed等[9]研究了吸烟的影响性与氯吡格雷剂量的关系。纳入5429名PCI术后患者，随机分为2组，一组服用氯吡格雷75 mg，另一组服用150 mg，根据吸烟与否分层，分别在术后30 d及6个月监测血小板反应性。结果发现，在氯吡格雷75 mg组，吸烟者的血小板抑制率要高于非吸烟者，而在氯吡格雷150 mg组，两者之前没有显著差异，这提示我们，非吸烟者要想达到同样的抑制率，可能需要服用双倍的氯吡格雷。

由于血小板对氯吡格雷的药物反应性受遗传基因的影响，Edem等[10]还专门探讨了“吸烟获益”的结果在土耳其人群是否同样存在，得到的结论也是一致的。

2.2 吸烟降低氯吡格雷疗效 然而，上述研究并未得到公认，也有人认为吸烟可诱发抗血小板药物反应低下的发生，降低抗栓治疗效果[11-13]。这可能与吸烟导致纤维蛋白结构改变有关[14]。

国内学者对这方面研究较少。2011年张玮等[15]评价了吸烟对急性心肌梗死患者服用氯吡格雷后血小板聚集率的影响，发现吸烟可以增加氯吡格雷抵抗，但吸烟数量与氯吡格雷抵抗发生率无关。次年，徐鹏等[16]选择PCI术后的患者42例，分为吸烟组（22例）和非吸烟组（20例），采用常用的血小板活化标记物CD61、CD62p作为检测血小板活化程度的指标。服药前用流式细胞仪测定各组CD61、CD62p的阳性表达率，术后24 h、72 h再次测定CD61、CD62p的阳性表达率，但差异无统计学意义，结论为吸烟未能增强PCI术后近期氯吡格雷的抗血小板作用。2013年，黄大海和齐海梅[17]探讨吸烟对老年急性冠脉综合征患者血小板活化功能的影响。将56例老年人分为非吸烟组30例和吸烟组26例，均给予氯吡格雷75 mg/d联合阿司匹林100 mg/d，运用流式细胞仪测定两组血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）的阳性表达率。结果显示，吸烟明显增加患者GPⅡb/Ⅲa的阳性表达率，使血小板活化性增加，从而降低抗血小板药物的疗效。然而，上述研究样本量偏少，未考虑患者合并高血压等疾病的影响，未考虑药物间的相互反应，结果有一定的局限性。因此，国内尚需大规模的临床研究进一步探讨。

2.3 吸烟对氯吡格雷疗效无显著影响 Patti等[18]纳入了250例PCI术后患者，通过VerifyNow P2Y12监测患者P2Y12反应单位（简称PRU，PRU值越高，说明氯吡格雷对血小板抑制水平越低），试验前排除PRU>240的患者。患者入组后共监测3个值，分别为患者基线PRU值、戒烟15 d后的PRU值、再次吸烟15 d后的PRU值，统计发现上述值并无显著差异，吸烟与否及吸烟的数量并不影响氯吡格雷疗效。研究者认为，他们得到的结论之所以与“吸烟获益”的结论不同，是因为该研究排除了高血小板反应性的患者，而以往的研究并没有剔除这部分患者。

3 吸烟增强氯吡格雷药效的可能机制

虽然存在各种质疑的声音，但总体来讲，认为吸烟增强氯吡格雷疗效者为多数。我们认为影响机制主要有以下几点：①烟草中的尼古丁可以增加血管内皮细胞和巨核细胞表面P2Y12受体的表达，增加氯吡格雷作用的靶点，从而使氯吡格雷抗血小板作用增加[19]。②吸烟增加了血小板表面P2Y12受体的结合力[20]。③吸烟可以干扰CYP亚型，诱导CYP1A2等的表达，从而促进氯吡格雷向活性产物方向代谢[21,22]。并且吸烟影响CYP1A2活性是以一种剂量相关的方式，在健康志愿者中，CYP1A2活性的增加与每日吸烟量相关[23]，每日吸烟量在10支或以上者其CYP1A2酶的活性可增加66%[24]。④还有一种观点认为[25]，吸烟本身有急性诱导血小板聚集的作用，氯吡格雷阻断血小板聚集作用的增强是一种对吸烟者造成凝血功能失调的反应，在某种程度上也表明吸烟者与非吸烟者可能在血栓发生机制上有所不同，吸烟者更需要氯吡格雷的治疗。

4 小结与展望

综上所述，目前国外多数研究均显示吸烟口服氯吡格雷的受试者可能会获益。但氯吡格雷受遗传和环境影响，国内尚需进行大规模的随机对照临床研究，观察吸烟是否影响氯吡格雷的疗效，从而评估吸烟者使用常规剂量氯吡格雷的有效性和安全性，为临床个体化用药提供参考依据。

另外，如果研究结果显示吸烟能增强氯吡格雷疗效，这并非鼓励患者继续吸烟，而是旨在指导临床用药。因为仍有部分冠心病患者戒烟十分困难，那么对这部分人而言，在选用单联抗血小板药物时，氯吡格雷将是最佳方案。

［1］Bates Eric R，Lau Wei C，Angiolillo Dominick J.Clopidogreldrug interactions.J Am Coll Cardiol，2011，57：1251-1263.

［2］ Desai NR，Mega JL，Jiang S，et al.Interaction Between Cigarette Smoking and Clinical Benefit of Clopidogrel.J Am Coll Cardiol，2009，53：1273-1278.

［3］Young-Hoon J，Jung-Hyun C，Min-Kyung K，et al.Smoking at least 10 cigarettes per day increases platelet inhibition by clopidogrel in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction.Thromb Res，2010，126：e334-338.

［4］Gurbel PA，Bliden KP，Logan DK，et al.The influence of smoking status on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel and prasugrel：the PARADOX study.J Am Coll cardiol，2013，62：505-512.

［5］Berger JS，Bhatt DL，Steinhubl SR，et al.Smoking，clopidogrel，and mortality in patients with established cardiovascular disease.Circulation，2009，120：2337-2344.

［6］Gagne JJ，Bykov K，Choudhry NK.Effect of Smoking on Comparative Efficacy of Antiplatelet Agents： Systematic Review，Meta-Analysis，and Indirect Comparison.BMJ，2013，347：872.

［7］Hirschl MM.Smoking status and the effects of antiplatelet drugs.BMJ，2013，347：f5909-f5909.

［8］Zhen-Gang Z，Mao C，Yong P，et al.The impact of smoking on clinical efficacy and pharmacodynamic effects of clopidogrel：a systematic review and meta-analysis.Heart，2014，100：192-199.

［9］Reed GW，Cannon CP，Waalen J，et al.Influence of smoking on the antiplatelet effect of clopidogrel differs according to clopidogrel dose：Insights from the GRAVITAS trial.Catheter Cardiovasc Interv，2016 Feb 23.［Epub ahead of print］

［10］Edem E，Kirdok AH，Kinay AO，et al.Does “smoker′s paradox”exist in clopidogrel-treated Turkish patients with acute coronary syndrome.Platelets，2016，27：240-244.

［11］Willibald H，Dietmar T，Mega JL，et al.Impact of smoking on antiplatelet effect of clopidogrel and prasugrel after loading dose and on maintenance therapy.Am Heart J，2011，162：518-526.e5.

［12］Ahmadshah M，Eliot P，James S，et al.Frequency of aspirin resistance in a community hospital.Am J Cardiol，2006，98：577-579.

［13］Siasos G，Kioufis S，Oikonomou E，et al.Impact of C34T P2Y12 ADP receptor polymorphism and smoking status on cardiovascular outcome in coronary artery disease patient receiving clopidogrel.Int J Cardiol，2016，210：161-163.

［14］ Barua RS，Sy F，Srikanth S，et al.Acute cigarette smoke exposure reduces clot lysis——association between altered fibrin architecture and the response to t-PA.Thromb Res，2010，126：426-430.

［15］张玮，汤新强，蒋丽华.吸烟对急性心肌梗死男性患者氯吡格雷抑制血小板功能的影响.中国药物与临床，2011，11：1014-1016.

［16］徐鹏，王宁夫，周亮，等.吸烟对氯吡格雷抗血小板活化作用的影响.医学研究杂志，2012，41：127-130.

［17］黄大海，齐海梅.吸烟对老年急性冠状动脉综合征患者血小板活化功能的影响研究.中华全科医师杂志，2013，12：202-204.

［18］Patti G，Polacco M，Taurino E.Effects of cigarette smoking on platelet reactivity during P2Y12 inhibition in patients with myocardial infarction undergoing drug -eluting stent implantation：results from the prospective cigarette smoking on platelet reactivity（COPTER） study.J Thromb Thrombolysis，2016，41：648-653.

［19］Cucina A，Fuso AP，Cavallaro A.Nicotine inhibits apoptosis and stimulates proliferation in aortic smooth muscle cells through a functionalnicotinic acetylcholine receptor.J Surg Res，2008，150：227-235.

［20］Cho JR，Desai B，Haas MJ，et al.Impact of cigarette smoking on p2y12 receptor binding activity before and after clopidogrel therapy in patients with coronary artery disease.J Cardiovasc Transl Res，2014，7：47-52.

［21］Yousef AM，Arafat T，Bulatova NR，et al.Smoking behaviour modulates pharmacokinetics of orally administered clopidogrel.J Clin Pharm Ther，2008，33：439-449.

［22］Peng L，Zhang LN，Yang J，et al.Joint effects of CYP2C19*2 and smoking status on clopidogrel responsiveness in patients with acute coronary syndrome.Int J Cardiol，2015，180：196-198.

［23］ Bliden KP，Dichiara J，Lawal L，et al.The association of cigarette smoking with enhanced platelet inhibition by clopidogrel.J Am Coll Cardiol，2008，52：531-533.

［24］Vistisen K，Loft S，Poulsen HE.Cytochrome P450 IA2 activity in man measured by caffeine metabolism：effect of smoking，broccoli and exercise.Adv Exp Med Biol，1991，283：407-411.

［25］Chakroune AT，Asma A.Clopidogrel but not Aspirin prevents acute smoking-induced platelet aggregation in patients with stable coronary artery disease.Thromb Res，2008，123：640-643.

The impact of cigarette smoking on efficacy and safety of Clopidogrel

Coronary heart disease； Smoking； Platelets reactivity； P2Y12； Clopidogrel

100088 北京市，火箭军总医院心血管内科

胡桃红，E-mail：hutaohong2010@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．09．002

R541.4

A

1672-5301（2016）09-0773-03

2016-03-30）