生物制剂在SAPHO综合征的治疗

李　忱，刘晋河，张　文

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院中医科，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：281- 285

SAPHO综合征是一组特殊的临床综合征，包括滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎，1987年首先由法国学者提出[1]，但在亚洲尤其是日本，称为脓疱病性关节炎骨炎(pustulotic arthro-osteitis，PAO)，首先于1981年被Sonozaki报道，又称Sonozaki综合征[2]。本病临床上属于罕见病范畴。多数学者认为属于血清阴性脊柱关节病范畴[3]，但也有学者认为本病的核心环节是炎性骨炎，所以更倾向属于自身炎症疾病谱(autoinflammatorysyndromes, AIDs)[4]。最近研究发现在SAPHO综合征患者外周血中Th17细胞明显升高，考虑与Th17炎性通路有关[5]，目前认为很多单基因的自身炎症疾病，例如儿童的慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)都与Th17炎性轴激活相关[6]。

SAPHO综合征临床表现多样，疾病隐匿，诊断困难。前胸壁受累(包括胸骨、锁骨、胸锁关节)最常见，临床上引起相应部位和邻近关节组织的肿胀和疼痛。炎症还可以涉及中轴关节导致单一或多个椎体间盘炎、附着点硬化、韧带骨赘形成和椎旁骨化；此外，炎性附着点炎、骶髂关节炎和外周关节炎也经常发生[7]。皮肤受累主要以掌跖脓疱病(palmoplantarpustulosis，PPP)和严重的痤疮(severe acne，SA)多见，化脓性汗腺炎和毛囊闭锁三联征(follicular occlusion triad，FOT)也有报道，通常也可以合并脓疱性银屑病和寻常性银屑病[7]，一些与中性粒细胞相关的皮肤病也有个例报道[8]。

对于本病的治疗尚无共识，多参照血清阴性脊柱关节病治疗方案，非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)通常作为一线治疗，主要是缓解疼痛，但对于一些病例无效。关节内注射或口服糖皮质激素对于大多数患者有效[9]，但长期应用会引起潜在的并发症，此外在减量或停药后易复发。改变病情抗风湿药(diseases modifying antirheumatic drugs，DMARD)通常作为二线药物联合应用，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢素A、来氟米特、沙利度胺等，但结果各不相同[10- 11]。对于皮损严重的痤疮患者，认为痤疮丙酸杆菌感染可能作为启动因素，抗生素特别是强力霉素也曾用于治疗[7,10]，但后续的研究发现只有一部分患者可能有效，而且效果多不显著，在停药后也会复发[12]。双磷酸盐(特别是帕米膦酸二钠)，在一部分患者中可以快速缓解疾病活动引起的疼痛，但对于皮肤的损害似乎没有效果[13]。生物制剂从20世纪开始在全球广泛应用，特别是在强直性脊柱炎、银屑病关节炎中取得明显疗效，也逐渐应用在SAPHO综合征的治疗中。

肿瘤坏死因子α拮抗剂

2002年Olivieri等[14]首次报道了对于常规治疗无效或反复复发的SAPHO综合征患者，给予肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)拮抗剂治疗后症状显著改善，后续在越来越多的病例报道或病例系列研究中得以证实，不但在临床上疼痛改善，甚至在影像学的病灶上也有改善[15]。目前认为TNF-α作为前炎症细胞因子可以潜在调节其他细胞因子，包括白细胞介素(interleukin，IL)- 1β、IL- 6和IL- 8等，这些细胞因子在炎症反应，特别是急性期诱导反应和趋化反应中起重要作用。TNF-α目前用于治疗SAPHO综合征，主要基于以下原因：(1)在SAPHO综合征患者受累的骨组织活检中发现TNF-α的高表达[16]；(2)在SAPHO综合征患者的血清中发现IL- 8和IL- 18的异常表达，高表达的这些细胞因子可以改变中性粒细胞反应，引起TNF-α及其相关产物的表达上调，在体外实验中依那西普可以抑制中性粒细胞反应，改变上述细胞因子的表达[17]；(3)在中性粒细胞相关皮肤病的发病机制中已经证实TNF-α参与发病，并且在PPP和化脓性汗腺炎中应用TNF-α拮抗剂取得良好效果[18- 19]。

英夫利西单抗(Infliximab，INF)是化学合成的TNF-α单克隆抗体，目前对于传统治疗失败的SAPHO综合征患者应用最为普遍。INF可以拮抗TNF-α的活化，导致表达TNF-α的T细胞凋亡。在目前报道的病例系列研究中，INF可显著改善骨、关节、皮肤的炎症表现[15，20- 21]，但也有学者报道对于PPP损害的改善远不及骨关节改善，甚至可以引起皮肤损害加重[22]。依那西普(Etanercept，ENT)属于融合蛋白类TNF-α抑制剂，也有文献报道对于SAPHO综合征同样有效，但多数文献报道的皮损类型为痤疮[16- 17，23]，对于皮损类型为单纯PPP的SAPHO综合征患者，2014年Firinu等[5]报道了3例，皮肤损害并没有取得满意的疗效。阿达木单抗是全人源化单克隆单体。2010年Arias-Santiago等[24]首次报道了用阿达木单抗治疗SAPHO综合征，4周治疗后骨关节症状明显改善，PPP消失，并且持续应用16个月，症状持续改善，无药物的不良反应。鉴于完全人源化的工艺，可能将来会越来越多地应用于SAPHO综合征的治疗。 2010年Ben等[21]总结的19例SAPHO综合征患者中，2/3应用TNF-α拮抗剂有效。应用TNF-α拮抗剂也有无效的报道，2011年Henriques 等[25]报道了1例难治性SAPHO综合征即使应用阿达木单抗治疗后疼痛仅有轻微改善，影像学仍持续存在骨炎的表现。同时，应用TNF-α拮抗剂引起的潜在感染也不容忽视，2011年Hess等[26]报道了1例青少年SAPHO综合征患者接受4周阿达木单抗治疗后，骨关节和皮肤症状改善，但出现播散性肺结核。

IL- 1受体拮抗剂

阿那白滞素(Anakinra)是通过基因重组技术所产生的人IL- 1受体拮抗剂。2010年Colina等[27]首次提出P2X7-IL1β炎性轴的异常调节与SAPHO综合征有关，并首次用阿那白滞素治疗SAPHO综合征，取得一定疗效。2012年Wendling等[28]用阿那白滞素治疗6例难治性SAPHO综合征，5例疼痛评分炎症水平显著改善，而且值得注意的是2例TNF-α拮抗剂治疗无效，应用阿那白滞素有效，但仍有1例患者对其他生物制剂和双磷酸盐都没有效果，给予阿那白滞素治疗2个月后也无效；同时注射部位的局部反应，也不容忽视。与TNF-α拮抗剂相比，阿那白滞素半衰期短，需要每天注射，也限制了它的临床应用。

IL- 23/IL- 17通路拮抗剂

乌司努单抗(Ustekinumab)是一种人源化单克隆抗体，可以结合IL- 12、IL- 23共同的P40亚单位。IL- 12是Th1炎症反应中关键的细胞因子，IL- 23参与Th17的活化，其产物为IL- 17，目前已经用于治疗银屑病和银屑病关节炎[29]。2014年Firinu等[30]报道1例SAPHO综合征患者，给予TNF-α拮抗剂治疗无效，后给予乌司努单抗，每天90 mg 皮下注射，6个月后皮肤和骨关节症状明显改善，治疗仍然在继续，影像学评估、远期疗效评估和安全性评估也值得关注。IL- 17拮抗剂生物制剂的药物研发是近期的热点。Secukinumab是一种重组、高亲和性、全人免疫球蛋白G1κ单克隆抗体，选择性地与IL- 17A结合从而中和IL- 17A的作用；Brodalumab是一个IL- 17受体抗体，其作用也可以阻断IL- 17相关通路，从而抑制T细胞活性，目前2种药物均通过2期临床，用于银屑病性关节炎治疗[31- 32]。目前的研究支持SAPHO综合征患者外周血Th17细胞表达含量升高[5]，提示Th17细胞参与本病，Th17细胞主要分泌IL- 17，通过阻断IL- 17通路，从理论上也可以治疗SAPHO综合征，但目前还未见相关报道。

小　　结

在过去10年间，对于SAPHO综合征这种罕见病，生物制剂治疗已经取得了显著的疗效。特别是对于炎症水平显著升高，常规治疗无效的患者，TNF-α拮抗剂已经成为首选治疗[33]。但是否应该更早期就给予TNF-α拮抗剂治疗，目前没有前瞻性的实验来证实。P2X7-IL- 1β轴与SAPHO有关，而IL- 1β在Th17的分化中也起重要作用，当TNF-α拮抗剂无效时，阿那白滞素治疗有效。乌司奴单抗治疗可以改变Th17炎性轴的相关因子，目前也已经证实在SAPHO综合征有效。乌司奴单抗、Secukinumab、Brodalumab为治疗SAPHO综合征提供了备选方案。

[1]Chamot AM, Benhamou CL, Kahn MF, et al. Acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome. Results of a national survey. 85 cases[J]. Rev Rhum Mal Osteoartic, 1987,54:187- 196.

[2]Yamamoto T. Extra-palmoplantar lesions associated with palmoplantar pustulosis[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2009, 23: 1227- 1232.

[3]Nguyen MT, Borchers A, Selmi C, et al. The SAPHO syndrome[J]. Semin Arthritis Rheum, 2012,42:254- 265.

[4]Stern SM, Ferguson PJ. Autoinflammatory bone diseases[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2013, 39: 735- 749.

[5]Firinu D, Barca MP, Lorrai MM, et al.TH17 cells areincreased in the peripheral blood of patients with SAPHO syndrome[J].Autoimmunity, 2014,47:389- 394.

[6]Wipff J, Adamsbaum C, Kahan A,et al. Chronicre-current multifocal osteomyelitis[J]. Joint Bone Spine, 2011, 78: 555- 560.

[7]Colina M,Govoni M, Orzincolo C,et al. Clinical and radiologic evolution of synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, and osteitis syndrome: a single center study of a cohort of 71 subjects[J]. Arthritis Rheum, 2009, 61: 813- 821.

[8]Tlougan BE, Podjasek JO, O’Haver J, et al. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO) and synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, and osteitis (SAPHO) syndrome with associated neutrophilicder-matoses: a report of seven cases and review of the literature[J]. Pediatr Dermatol, 2009, 26:497- 505.

[9]Jung J, Molinger M, Kohn D, et al.Intra-articular glucocorticosteroid injection into sternocostoclavicular joints in patients with SAPHO syndrome[J]. Semin Arthritis Rheum, 2012, 42:266- 270.

[10] Hayem G, Bouchaud-Chabot A, Benali K, et al.SAPHO syndrome: a long-term follow-up study of 120 cases[J]. Semin Arthritis Rheum,1999, 29: 159- 171.

[11] Hayama K, Inadomi T, Fujisawa D, et al. A pilot study of medium-dose cyclosporine for the treatment of palmoplantarpustulosis complicated with pustuloticarthro-osteitis[J]. Eur J Dermatol, 2010, 20: 758- 762.

[12] Assmann G, Kueck O, Kirchhoff T, et al.Efficacy of antibiotic therapy for SAPHO syndrome is lost after its discontinuation: an interventional study[J]. Arthritis Res Ther, 2009, 11: R140.

[13] Delattre E,Guillot X,Godfrin-Valnet M,et al. SAPHO syndrome treatment with intravenous pamidronate. Retrospective study of 22 patients[J]. Joint Bone Spine,2014, 81:456- 458.

[14] Olivieri I, Padula A, Ciancio G, et al. Successful treatment of SAPHO syndrome with infliximab: report of two cases[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61: 375- 376.

[15] Burgemeister LT, Baeten DL, Tas SW. Biologics for rare inflammatory diseases: TNF blockade in the SA PHO syndrome[J]. Neth J Med, 2012, 70: 444- 449.

[16] Wagner AD, Andresen J, Jendro MC, et al. Sustained response to tumor necrosis factor alpha-blocking agents in two patients with SAPHO syndrome[J]. Arthritis Rheum, 2002, 46: 1965- 1968.

[17] Grootenboer-Mignot S, Ruimy R, Meyer O, et al. Characterization of the immune response in the synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis (SAPHO) syndrome[J]. Rheumatology(Oxford), 2008, 47: 1160- 1167.

[18] Robinson A, Van Voorhees AS, Hsu S,et al.Treatment of pustular psoriasis: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation[J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 67: 279- 288.

[19] Delage M, Samimi M, Atlan M, et al. A Efficacy of infliximab for hidradenitissuppurativa: assessment of clinical and biological inflammatory markers[J]. Acta Derm Venereol, 2011, 91: 169- 171.

[20] Moll C, Hernandez MV, Canete JD, et al. Ilium osteitis as the main manifestation of the SAPHO syndrome: response to infliximab therapy and review of the literature[J]. Semin Arthritis Rheum, 2008, 37:299- 306.

[21] Ben Abdelghani K, Dran DG, Gottenberg JE, et al. Tumor necrosis factor-alpha blockers in SAPHO syndrome[J]. J Rheumatol, 2010, 37:1699- 1704.

[22] Massara A, Cavazzini PL, Trotta F. In SAPHO syndrome anti- TNF-α lpha therapy may induce persistent amelioration of osteoarticular complaints, but may exacerbate cutaneous manifestations[J]. Rheumatology (Oxford), 2006, 45: 730- 733.

[23] Vilar-Alejo J, Dehesa L, de la Rosa-del Rey P, et al.SAPHO syndrome with unusual cutaneous manifestations treated successfully with etanercept[J]. Acta Derm Venereol, 2010, 90: 531- 532.

[24] Arias-Santiago S, Sanchez-Cano D, Callejas-Rubio JL, et al. Adalimumab treatment forSAPHO syndrome[J]. Acta Derm Venereol, 2010, 90:301- 302.

[25] Henriques CC, Sousa M, Panarra A, et al. The dark side of SAPHO syndrome[J]. BMJ Case Rep, 2011,2011.pii: bcr1120115197.

[26] Hess S,Hospach T,Nossal R,et al. Life-threat-eningdisseminatedtuberculosisas acomplicationof TNF-α blockadein anadolescent[J]. Eur J Pediatr,2011, 170:1337- 1342.

[27] Colina M, Pizzirani C, Khodeir M,et al.Dysregulation of P2X7 receptor-inflammasome axisin SAPHO syndrome: successful treatment with anakinra[J].Rheumatology (Oxford), 2010, 49:1416- 1418.

[28] Wendling D, Prati C, Aubin F. Anakinra treatment of SAPHO syndrome: short-termresults of an open study[J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71: 1098- 1100.

[29] Kavanaugh A, Ritchlin C, Rahman P, et al.Ustekinumab, an anti-IL- 12/23 p40 monoclonal antibody, inhibits radiographic progression in patients with active psoriatic arthritis: results of an integrated analysis of radiographic data from the phase 3, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT- 1 and PSUMMIT- 2 trials[J].Ann Rheum Dis, 2014, 73:1000- 1006.

[30] Firinu D,Murgia G,Lorrai MM,et al. Biological treatments for SAPHO syndrome: an update[J]. Inflamm Allergy Drug Targets, 2014,13:199- 205.

[31] McInnes IB,Sieper J,Braun J,et al. Efficacy and safety of secukinumab, a fully human anti-interleukin- 17A monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severepsoriatic arthritis: a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II proof-of-concept trial[J].Ann Rheum Dis,2014,73:349- 356.

[32] Mease PJ,Genovese MC,Greenwald MW,et al. Brodalumab, an anti-IL17RA monoclonal antibody, inpsoriatic arthritis[J]. N Engl J Med,2011,370:2295- 2306.

[33] Colina M, Trotta F. Clinical and radiological charac-teristics of SAPHO Syndrome[J]. Curr Rheumatol Rev, 2013, 9:22- 27.