替比培南酯缓释片的制备及体外释放特性考察

替比培南酯缓释片的制备及体外释放特性考察

程金来，陈小伟，丁兵

(鲁南制药集团股份有限公司，国家手性制药工程技术研究中心，山东 临沂 276006)

摘要：目的制备替比培南酯缓释片并对其体外释药特性进行研究。方法选用羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M为缓释骨架材料制备替比培南酯缓释片。采用正交设计法，以药物体外累积释放百分率为考察指标优化处方。结果制备的缓释片具有明显的缓释特征，体外释放符合一级释药动力学方程,释药机制为非Fick扩散。结论制备的替比培南酯缓释片具有较理想的体外缓释效果。

关键词：替比培南酯；缓释片；正交设计；释放度

作者简介：程金来，男，研究方向：新药研发，E-mail：chyuxuan2010@163.com

中图分类号：R944.9文献标识码：A

Preparation and release characteristics of Tebipenem Pivoxil Sustained-release Tablets

CHENGJin-lai,CHENXiao-wei,DINGBing

(LunanPharmaceuticalGroupCo.,Ltd.,NationalEngineeringandThecnologyResearchCenter

ofChiralityPharmaceutical,Linyi276006,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare Tebipenem Pivoxil Sustained-release Tablets and investigate the drug release mechanism in vitro.MethodsHPMC K4M and HPMC K15M were used to prepare Tebipenem Pivoxil Sustained-release Tablets as matrix materials.Using the accumulative dissolution in vitro at different sampling time as the evaluation index,the formulation was optimized by the orthogonal design test.ResultsThe optimal formulation had a remarkable sustained-release property,the drug release profile in vitro followed first order kinetics,of which the mechanism was non-Fick diffusion.ConclusionThe prepared tablets exhibited more ideal sustained-release characteristics in vitro.

Key words:Tebipenem pivoxil;Sustained-release tablets;Orthogonal design;Dissolution

替比培南酯(Tebipenem pivoxil)为碳青霉烯类抗生素[1]，最早由美国辉瑞公司开发，日本明治制药株式会社研制的替比培南酯细粒剂于2009年在日本上市，适用于治疗对青霉素敏感或耐药肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所致感染，尤其是儿科患者耳、鼻、喉和上呼吸道感染[2,3]。目前，用于成人上呼吸道和耳鼻喉感染治疗的临床研究也正在进行。替比培南酯的抗菌谱广、活性强，对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素及头孢类抗生素更强的抗菌性。与其它注射用碳青霉烯类抗生素相比，也表现出同等或更强的抗菌活性[4]。替比培南酯细粒剂为速释制剂，单次口服血药浓度达峰时间约为0.7 h，半衰期约为1 h，每日需服要两次。替比培南酯为时间依赖型抗生素，血药浓度大于最小抑菌浓度(MIC)时间越长，杀菌效果越好。将替比培南酯制成缓释制剂，确保血药浓度长时间维持在最小抑菌浓度以上，能够大幅度提高药物的抑菌效果，并减少给药次数。

本文以羟丙甲纤维素为缓释骨架材料，采用湿法制粒工艺制备替比培南酯缓释片。在预试验的基础上，采用正交试验设计进行处方优化，确定了最佳处方配比，并对其体外释药特性进行考察，为进一步丰富该药的制剂品种提供参考。

1仪器与试药

1.1仪器Agilent 1260液相色谱仪(美国安捷伦)；RCZ-8M溶出试验仪(天津天大天发)；HLSH2-6型湿法混合制粒机(北京航空制造工程研究所)；WBF-2G多功能流化床(重庆英格造粒包衣技术有限公司)；DP30A单冲压片机(北京国药龙立)。

1.2试药替比培南酯原料(山东新时代药业有限公司，批号：140301，含量：99.5%)；替比培南酯对照品(山东新时代药业有限公司标定，批号：140501，含量为99.9%)；羟丙甲纤维素(HPMC，美国陶氏化学，型号K4M)；羟丙甲纤维素(HPMC，美国陶氏化学，型号K15M)；乳糖(德国美剂乐，型号200M)；微晶纤维素(美国FMC BioPolymer公司，型号PH101)；聚维酮k30(国际特品公司)。

2方法

2.1替比培南酯缓释片的制备称取替比培南酯细粉130 g(以替比培南计为100 g)、HPMC(K15M)50 g、HPMC(K4M)100 g、微晶纤维素 61 g、乳糖70 g，加入湿法混合制粒机混合均匀，加入5%聚维酮k30乙醇溶液300 g制粒，过20目筛；将制得的颗粒加入多功能流化床干燥(鼓风流量100 m3·h-1，进风温度50 ℃，干燥时间30 min)；干颗粒过20目筛整粒，加入硬脂酸镁4 g混合均匀，Ф11 mm浅凹冲压片，即得。

2.2释放度测定色谱条件：用十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.05 mol·L-1醋酸铵溶液(醋酸调pH至6.0)-乙腈(70∶30)为流动相；检测波长为220 nm；理论板数按替比培南酯峰计算不低于2 000。

取本品，采用转篮法[5]进行释放度测定，以pH 4.5醋酸缓冲液900 mL为释放介质，转速为100 rpm，依法操作，于预定时间，取溶液5 mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，并补充同体积已预热的溶剂；另取替比培南酯对照品约15 mg，精密称定，置200 mL量瓶中，加pH 4.5醋酸缓冲液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各20 μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的释放度。

3结果

3.1处方工艺优化根据预试验的结果，拟选定HPMC(K15M)及HPMC(K4M)为缓释骨架材料，乳糖、微晶纤维素为填充剂，5%PVP k30乙醇溶液作为黏合剂，硬质酸镁为润滑剂。固定每片的主药量为130 mg(以替比培南计为100 mg)，片重为430 mg，硬脂酸镁用量为4 mg，固定片剂平均硬度为80～110 N，按表1的因素水平进行L9(34)正交设计，并选用对释放度无明显影响的微晶纤维素调节片重至固定值。其中因素A、B、C、D分别代表每片中HPMC(K15M)、HPMC(K4M)、乳糖、5%PVP k30乙醇溶液的用量(mg)。

本试验采用综合评分法，以替比培南酯1、4、8 h的释放度(Q1、Q4、Q8)为考察指标，再进行综合评分。为了减少缓释片中药物的突释及保证药物最后能够释放完全，假定缓释片在1、4、8 h的理想累积释放度分别为30%、65%和85%，以各处方实际累积释放度接近理想值为佳，故将综合评分的计算公式定为Y=|Q1-30|+|Q4-65|+|Q8-85|，Y值越小越好，结果见表2所示。

表1　正交设计试验L 9(3 4)因素水平表

表2　L 9(3 4)正交试验设计与结果

由表1、表2结果可知，各因素对考察指标影响的顺序依次为A>B>D>C，其中因素A、B影响明显，C、D无显著影响，最佳处方为A2B1C1D3，即每片中各辅料用量分别为：HPMC(K15M)50 mg，HPMC(K4M)100 mg，乳糖70 mg，微晶纤维素61 mg，5%聚维酮k30乙醇溶液300 mg。

3.2工艺重现性根据预试验考察及正交设计优化，确定最终的处方，按优化的处方制备三批缓释片，照“2.2”项下的方法，分别于1、2、4、6、8、10、12 h取样检测累积释放度，检测结果如表3所示。

表3　优化处方累积释放度测定结果(%)

结果表明，3批样品体外释放缓慢、均一，达到了预期的目的。

3.3缓释片的释药机制将“3.2”项下制备的3批缓释片平均体外释放数据分别按零级、一级、Higuchi及Ritger-Peppas方程进行拟合，结果见表4。由表可见，缓释片体外释药结果按一级动力学方程拟合相关系数最高，符合一级释药动力学方程。

表4　替比培南酯缓释片释药模型拟合

4讨论

缓释骨架片常用的阻滞材料包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料及不溶性骨架材料3类[6]，其中羟丙甲纤维素为最常用的亲水凝胶骨架材料之一，本文采用两种不同黏度的羟丙甲纤维素混合使用，达到了预期的缓释效果。

亲水凝胶型骨架片释药过程一般表现为非Fick扩散，即扩散和骨架溶蚀二者的协同作用。其释药过程大致包括：①骨架片遇消化液表面润湿形成凝胶层，表面药物向凝胶层扩散；②凝胶层继续水化，骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；③骨架溶蚀，水分向片芯渗透至骨架完全溶蚀，药物释放[7]。本文制备的替比培南酯缓释片经Ritger-Peppas方程拟合，求得n值为0.477 1，说明缓释片中替比培南酯的释放为非Fick扩散[8]，符合亲水凝胶型骨架片释药的一般特征。

参考文献：

[1]刘涛,臧远胜,修清玉.碳青霉烯类抗生素研究进展[J].中国新药与临床杂志,2013,32(12):927-931.

[2]胡云建,陈东科,陶凤荣,等.替比培南匹伏酯的体外抗菌作用研究[J].中国临床药理学杂志,2012,28(12):950-954.

[3]张文君,吴文芳,冯小龙.新型口服碳青霉烯类抗菌药物-泰吡培南酯[J].河北医药,2010,32(18):2596-2599.

[4]Kobayashi R,Konomi M,Hasegawa K.In vitro activity of tebipenem,a new oral carbapenem antibiotic,against penicillin-nonsusceptible streptococcus pneumoniae[J].Antimic-rob Agents Chemother,2005,49(3):889-894.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版(二部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:附录86.

[6]崔福德.药剂学 [M].第5版.北京:人民卫生出版社,2003:402.

[7]王博，张来华，李苑新,等．亲水凝胶骨架缓释片释药机制评价方法的研究进展[J].中国医药工业杂志，2009，40(10)：782-786．

[8]裴志强,尹莉芳,周建平．中心复合设计法优化盐酸左氧氟沙星缓释片处方[J].药学进展,2007,31(11):508-512.