氯氰碘柳胺钠中水分测定方法的研究

氯氰碘柳胺钠中水分测定方法的研究

陆连寿张秀英王在时温芳李翠蒋卉李正武

(中国兽医药品监察所，北京 100081 )

摘要：目的 研究氯氰碘柳胺钠的水分测定方法。方法采用卡尔·费休滴定法、干燥失重法和热重分析法对氯氰碘柳胺钠中的水分进行测定。结果用以上三种方法对同一批氯氰碘柳胺钠的水分测定结果有明显差异。结论氯氰碘柳胺钠中的水分,宜采用卡尔·费休滴定法测定。

关键词：氯氰碘柳胺钠；水分测定；卡尔·费休滴定法；干燥失重法；热重分析法

作者简介：陆连寿，男，1983出生，助理研究员，从事标准物质研究工作，E-mail:lulianshou@ivdc.gov.cn。

DOI:10.3936/j.issn.1001-232x.2015.01.019

收稿日期：2014-04-18

Investigation on moisture detecting methods for closantel sodium.LuLianshou，ZhangXiuying，WangZaishi，WenFang，LiCui，JiangHui,LiZhengwu(ChinaInstituteofVeterinaryDrugControl，Beijing100081,China)

Abstract:Objective： To investigate a moisture detecting method for closantel sodium. Method： Karl Fischer titration, loss of weight in drying method and thermogravimetric analysis are applied for determination of moisture content in closantel sodium. Results: Acording to comparison，the results of moisture detecting by three methods are significantly different. Conclusion: Moisture measurement of closantel sodium by the Karl. Fischer titration is better .

Key words：closantel sodium; moisture measurement;Karl. Fischer titration; loss of weight in drying method; thermogravimetric analysis

氯氰碘柳胺钠(closantel sodium)是一种广谱驱虫药，对多种吸虫类、线虫类和节肢动物的幼虫类虫体有良好疗效。氯氰碘柳胺钠的原料药及其制剂已经收载入《中国兽药典》，国外药典中仅EP7.0收载了氯氰碘柳胺钠原料。水分测定是药品标准中的常规检查项目，旨在使药品的含水量控制在一个适当范围内，以预防药品吸潮、霉变、水解、氧化等，从而确保药品质量的稳定性。2010 年版兽药典收录的最常用的水分测定法是干燥失重法和卡尔·费休滴定法[1]。在实际工作中可能要根据样品的理化性质和含水量情况等因素的不同而采用不同的方法[4-6]。作者在制备氯氰碘柳胺钠标准物质过程中，对氯氰碘柳胺钠的水分测定方法进行了研究，发现用常规的几种方法测定水分的结果有明显差异。本实验通过三种方法对氯氰碘柳胺钠原料药水分测定结果的比较，为准确测定其水分和修订质量标准提供了参考。

1材料与方法

1.1　试剂与仪器

卡尔·费休试剂( 无吡啶，批号：20130807)，国药集团化学试剂有限公司；无水甲醇( 批号：20130522) ，国药集团化学试剂有限公司；二甲基甲酰胺( 批号：051111) ，北京化学试剂公司。氯氰碘柳胺钠原料药(批号：20130313)，山东鲁西药业有限公司。

787型卡尔·费休水分滴定仪，瑞士万通公司；XP105型电子天平，瑞士Mettler公司；TGA Q5000热分析仪，美国TA 公司；DZF-6050型真空干燥箱，上海精宏实验设备有限公司。

1.2　干燥失重法

取试样约1. 0 g，精密称定，平铺于扁形称量瓶中，将称量瓶半开放入真空干燥箱，用五氧化二磷作为干燥剂，在105℃下干燥3小时或在105℃下干燥至恒重(《中国兽药典》2010 年版一部附录78页)[1]，通过称量干燥前后样品的质量变化，计算样品的水分。

1.3　卡尔·费休滴定法

精密称量适量样品放水分测定仪中，加二甲基甲酰胺-无水甲醇(1∶4) 的混合溶液[2]或无水甲醇溶液[1]溶解，按《中国兽药典》2010 年版一部附录79页，第一法：容量滴定法[1]，用卡尔·费休试剂滴定，水分测定仪自动识别滴定终点，计算得出样品的水分含量。

1.4　热重分析法

取样品约5mg，精密称定，置于铝坩埚中，采用5℃·min-1和10℃·min-1的升温速率，按《中国兽药典》2010 年版一部附录87页，第一法：热重分析法[1]进行测定，区分并计算样品中结晶水的含量。

2结果和讨论

2.1　干燥失重法和卡尔·费休滴定法测定水分含量

利用干燥失重法和卡尔·费休滴定法对同一批样品的水分含量测定结果见表1。

表1　干燥失重法和卡尔·费休滴定法测定的氯氰碘柳胺钠水分　%

表1结果表明，采用干燥失重法测定，不管是干燥3小时还是干燥至恒重，其数据差异都不大；采用卡尔·费休滴定法测定，用无水甲醇和二甲基甲酰胺-无水甲醇为溶剂测得的结果也基本一致。但是卡尔·费休滴定法的结果与干燥失重法的结果之差则约有2.1%。

卡尔·费休滴定法是一种化学方法，它是依靠水分子和特殊反应物的化学反应方程式的定量关系计算水分含量的，故能准确测定样品中的游离水与结晶水的总量，而干燥失重法测定的往往只是样品中的游离水的含量或结合并不紧密的结晶水的含量，所以二者的结果之有如此差别。据分析氯氰碘柳胺钠分子中可能含有结合非常紧密的结晶水，以使干燥失重法无法测出。为判断这种猜测的准确性，用热重分析法进行了验证。

2.2　热重分析法

采用5℃·min-1和10℃·min-1两种不同的升温速率，对同一批氯氰碘胺钠样品进行热重分析，同时对同一批样品进行30℃减压干燥0.5h后，再次在5℃·min-1的升温速率下进行热重分析。结果见表2。

表2　氯氰碘柳胺钠在不同升温程序下的失重率　%

表2结果表明，不同的升温速率，对热重分析的结果有一定的影响。升温速率较低的结果优于升温速率较高的结果。样品30℃减压干燥0.5h后，第一次失重率要低于未干燥处理过的样品；未干燥处理过的样品和干燥处理过的样品，第二次失重率均为2.1%。图1为未干燥处理过的样品在5℃·min-1升温速率下的热重分析图，图2为干燥处理过的样品在5℃·min-1升温速率下的热重分析图。

图1　未干燥处理过的样品在5℃·min -1升温程序下的热重分析

图2　干燥处理过的样品在5℃·min -1升温速率下的热重分析

热重分析过程中，由于物相变化(如失去结晶水、结晶溶剂或热分解等)时的温度保持不变，所以热重曲线通常呈台阶状，重量基本不变的区段称平台，平台之间的差值可定量计算样品所失质量的比例，并根据平台之间的失重率可以计算出所含结晶水的分子比[3]。根据此原理，如图1、2和表1显示，氯氰碘柳胺钠在热重分析过程中出现了两次明显的失重过程，样品经过30℃减压干燥0.5h后会失去一些游离水和易挥发的有机溶剂，经过干燥处理过的样品第一次失重率主要来自结晶水，因此可以判断其含有2个结晶水。3份样品的第二次失重率均约为2.1%，与氯氰碘柳胺钠中含有一个结晶水的理论值2.4%(即一个结晶水的分子量与氯氰碘柳胺钠二水物分子量的比值)非常接近，与卡尔·费休滴定法和干燥失重法测定的水分含量进行比较，发现卡尔·费休滴定法和干燥失重法的结果之差(2.1%)与第二次失重率保持一致，因此这些数据表明氯氰碘柳胺钠含有结晶水，且含有一个结合非常紧密的结晶水，一般条件下较难失去。

药物中水分的分析方法很多，卡尔·费休滴定法、干燥失重法、热重分析法、差示扫描量热法、单晶X-射线衍射法[4]等等, 其中卡尔·费休滴定法、干燥失重法是最为常用的两种方法。

干燥失重法测定的是在常压或减压条件下经干燥后所减少的质量，减少部分除有极小量的有机溶剂外主要是水分。该方法能够准确测定许多种固体药物的水分含量，但当样品中含有结晶水，尤其是当结晶水与药物分子结合紧密时，测定的结果往往不是样品中水分的总量[4]， 而只是吸附水或者结合并不紧密的结晶水。本实验结果证明了这一点。 在选择药物水分测定方法时应加以注意。

卡尔·费休滴定法是根据碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中与水起定量反应的原理测定水分的。通常情况下，样品中所有水分均释放到溶剂中，因此测定结果包括吸附水和结晶水两部分，本实验结果证明了这一点。该方法可用于一些药物分子与其结晶水结合非常紧密的药物的水分含量测定，但是与卡尔·费休试剂反应的化合物如碳酸盐、硼酸盐、醋酸、硫酸、还原性物质等则不适用。

热重分析法是在程序控制温度下，测量物质重量与温度关系的一种技术。通常情况下，利用热重分析法可以方便地区分试验样品所含的水分是吸附水还是结晶水，并根据平台之间的失重率可以计算出所含结晶水的分子比。该方法的优点在于测定时所需的样品的量较小，可用于药物结晶水和贵重药物或在空气中易氧化药物的水分测定，但不适用于室温风化或潮解的样品及脱水温度与分解温度接近的样品结晶水的定量测定[5]。

综上所述，建议在选择常规水分测定方法时，首选卡尔·费休滴定法，必要时采用特殊的滴定试剂。如果常规试验条件下，卡尔·费休滴定法不适合测定该品种的水分，可以考虑用干燥失重法，但在方法学考察时，需要采用其他方法进行验证。

参考文献

[1] 中国兽药典,2010版第一部.北京:中国农业出版社，2011：附录78-80.

[2] 欧洲药典,7.0版,欧洲药典委员会，2010, 1732-1734.

[3] 张秀英，陆连寿，温芳，王在时.热分析法在兽药标准物质研究中的应用.中国兽药杂志，2012,46(3):37-39.

[4] 袁耀佐，胡昌勤，金少鸿.他唑巴坦中结晶水的研究.药学学报，2002, 37(2): 144-147.

[5] 左志辉，左文坚，大屋和美. 热重法用于测定无机化合物和有机酸盐类药物的结晶水,天津药学，1999,11(4):47-48.

[6]王晨，许明哲，王立新，邹文博，胡昌勤，吴光翠.几种卡尔费休氏水分测定法.药物分析杂志，2008,28(12):2145-2148.