雄激素不敏感综合征临床诊断及治疗:附七例病例分析

·临床诊疗提示·

雄激素不敏感综合征临床诊断及治疗：附七例病例分析

任健，郑萍，卢丹，魏薇，郝焰

作者单位：100026北京市，首都医科大学附属北京妇产医院妇科

通信作者：郑萍，100026北京市，首都医科大学附属北京妇产医院妇科；E-mail：zhengping112233@163.com

【摘要】目的分析雄激素不敏感综合征(AIS)的诊断及治疗特点。方法回顾性分析首都医科大学附属北京妇产医院1997—2012年收治的7例AIS患者的临床资料，对疾病的诊断及治疗进行总结。结果7例患者外观均呈不同程度女性型，染色体核型为46，XY，5例患者睾酮水平高于正常男性。7例均行手术切除睾丸，5例合并睾丸肿瘤，术后均口服雌激素替代治疗，无性别认知障碍。结论原发闭经患者睾酮为男性水平、染色体核型为46，XY时应考虑为AIS，青春期前的患者应行人绒毛膜促性腺激素(HCG)试验了解性腺功能。根据AIS分类选择手术时机及手术方式可以提高患者生活质量、减少肿瘤发生。

【关键词】雄激素迟钝综合征；诊断；治疗

【中图分类号】R 588.1

收稿日期：(2015-05-25；修回日期：2015-08-10)

任健，郑萍，卢丹，等.雄激素不敏感综合征临床诊断及治疗：附七例病例分析[J].中国全科医学，2015，18(35)：4378-4381.[www.chinagp.net]

Ren J,Zheng P， Lu D，et al.Clinical diagnosis and treatment of androgen insensitivity syndrome:analysis of seven cases[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4378-4381.

Clinical Diagnosis and Treatment of Androgen Insensitivity Syndrome:Analysis of Seven CasesRENJian,ZHENGPing，LUDan，etal.DepartmentofGynecology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China

Abstract【】ObjectiveTo analyze the characteristics of the diagnosis and treatment of androgen insensitivity syndrome (AIS).MethodsWe made a retrospective analysis of the clinical data of 7 cases of AIS who were admitted into 1997 to 2012 in Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University from 1997 to 2012,and we summarized the diagnosis and treatment of the disease.ResultsFemale appearance of different degrees appeared in 7 patients with a karyotype of 46 and XY,and 5 patients had higher testosterone level than normal males.There were 7 patients who had surgical removal of testicle and 5 patients who also had testiculoma,and these patients all received oral administration of estrogen as the replacement therapy after surgery and had no gender identity disorder.ConclusionFor primary amenorrhea patients whose testosterone level is within the male range and a karyotype of 46 and XY,AIS should be considered.For preadolescent patients,HCG test should be conducted to evaluate the sex gland function.Choosing timing and methods of surgery according to the AIS types can improve the quality of life of patients and reduce tumorigenesis.

【Key words】Androgen-insensitivity syndrome；Diagnosis；Therapy

雄激素不敏感综合征(AIS)是一类由雄激素作用异常而引起的性发育异常疾病，占染色体46，XY性发育异常患者的50%~70%，在新生男婴中发病率为1/64 000~1/20 000[1]，发病少见。该病患者性腺有恶变风险，及时诊治有重要的临床意义。现回顾性分析首都医科大学附属北京妇产医院1997—2012年收治的7例AIS患者，对其诊疗方法、疾病特点进行总结，以提高对该类疾病的认识。

1病例简介

本组7例患者智力发育均正常，呈女性体态，社会性别均为女性。初次就诊年龄10~23岁，平均17.7岁，入院治疗年龄12~27岁，平均21.9岁，身高162~170 cm。染色体均为46，XY。就诊原因：“原发闭经”4例、“外阴包块”2例、“性生活困难”1例。母亲孕期无有害物质接触史和服药史，除1例患者“表姐”有相同病史外余无明确家族史。

本组7例患者内外生殖器官、第二性征发育及激素水平，手术方式及病理特点等见表1、2。

7例患者中完全性雄激素不敏感综合征(CAIS)4例、部分性雄激素不敏感综合征(PAIS)3例。CAIS患者盲端阴道长度3~7 cm，乳房发育Ⅲ~Ⅴ期。PAIS患者均有阴蒂肥大，2例无阴道，2例有中肾管分化器官，1例有喉结，1例青春期变声。除1例PAIS患者外其余6例均无女性内生殖器官。6例成年患者性激素检查结果如下：黄体生成素(LH)4.5~27.9 U/L，均异常升高；5例患者睾酮(T)241.1~1 285.1 ng/dl，高于正常男性水平，1例为正常男性水平；促卵泡生成素(FSH)2.3~30.7 U/L，2例升高，4例正常；雌二醇(E2)19.2~80.4 ng/L，2例升高，4例为正常男性水平。术后复查性激素水平：T及E2较术前明显下降，FSH水平明显升高，LH升高不显著。

患者均选择女性性别。4例CAIS患者中1例经腹腔镜、3例开腹行睾丸切除术，1例阴道发育不良者行阴道模型压迫扩张术。3例PAIS患者均经外阴切除双侧腹股沟隐睾，其中1例已婚无阴道患者行阴道成形及阴蒂整形术，另1例12岁无阴道患者待婚前再行阴道成形术。2例CAIS合并睾丸细胞高分化支持细胞瘤，2例CAIS及1例PAIS患者合并睾丸支持细胞腺瘤，术后随访均未见异常。患者术后每日口服雌激素替代治疗，目前采用戊酸雌二醇1片/d持续用药。随访1年,7例患者女性性征发育良好，男性性征得到抑制，亦无骨质疏松发生，监测肝功能等指标未发现不良反应，无心理及性别认知障碍。

2讨论

2.1病因目前已知雄激素受体(AR)基因位于Xq11～12[2]，此基因异常会导致靶器官缺乏正常AR而对雄激素不应答或应答不全，胚胎向女性化发展。70%的AIS系X-连锁隐性遗传病[3]，另有30%无家族史，可能与AR基因突变有关[4]，也有一些患者检测不到AR基因突变，可能是协转录因子功能缺陷所致[5]。根据AIS患者雄激素抵抗及女性化程度分为CAIS和PAIS两类，基因部分缺失或完全缺失可能导致CAIS，而基因点突变导致AR活性下降可能是PAIS最常见病因[6]，但突变基因的分子结构不能预测表型的严重程度[7]。本组患者中仅1例有家族史，不除外家谱采集不完整。临床遇到女性外形而性腺为正常睾丸的患者时应仔细询问家族发病情况，将有助于诊断并及时发现亲属中潜在的患者。如果条件允许还可对患者及其家系成员行基因检测，更好地了解疾病特点。

2.2临床特征在妇科就诊的多为CAIS及女性特征明显的PAIS患者，早期不易发现，多在青春期后因无月经或性生活困难就诊。

本组2例睾丸位于腹腔内的患者均为CAIS，而PAIS患者睾丸均位于腹股沟，推断睾丸位置与雄激素发挥效应的程度有关。本组患者2在15岁时曾行疝气手术，但因睾丸位于腹腔内而未及时发现此症。患腹股沟疝的女婴中约2%染色体核型为46，XY[8]，因此接诊的外科医生应了解患者青春期后月经情况，行B超及染色体检查，以免漏诊。

本组7例患者中仅1例CAIS患者有副中肾管分化器官。田秦杰等[9]报道28例CAIS中有发育不良的输卵管及子宫者占19.2%。不除外CAIS患者副中肾管抑制因子失效或合成异常，两者之间是否有某种联系还有待进一步研究。但由此得出：无副中肾管分化器官不能作为AIS的诊断条件。

表2　7例AIS患者手术方式及病理特点

表1　7例AIS患者一般临床资料

注：CAIS=完全性雄激素不敏感综合征，PAIS=部分性雄激素不敏感综合征，FSH=促卵泡生成素，LH=黄体生成素， T=睾酮，E2=雌二醇，N=在参考范围内，↑=高于参考范围，↓=低于参考范围；乳房、阴毛、腋毛发育按Tanner分期

AIS患者性腺特点在于其睾丸大小及分泌功能与正常男性相同。由于T无法对下丘脑-垂体系统起到负反馈作用，LH水平升高进而刺激睾丸增加T分泌[10]。T对FSH基本没有影响，因此FSH无明显增加。因雄激素作用障碍，本组7例患者睾丸内均无精子形成。T经芳香化酶作用转变为雌激素，使第二性征向女性表型发育[11]。睾丸切除后患者E2水平降低，对垂体负反馈作用消失，故FSH水平明显升高，LH亦有小幅度升高。与有关文献报道相同的是本组CAIS患者的T及LH水平明显高于PAIS患者[12]，推测与中枢AR对T不敏感程度有关。

本组7例患者术后病理均为良性，随访未见异常。睾丸高分化支持细胞瘤与支持细胞腺瘤不易鉴别，后者可夹杂少量间质细胞，尚不清楚支持细胞腺瘤是肿瘤还是错构瘤，尚无恶性支持细胞腺瘤的报道[13]。

2.3诊断与鉴别诊断患者就诊原因主要为原发闭经、外阴包块、青春期后出现男性第二性征或性生活困难。查体时应注意患者有无变声，喉结、阴毛、腋毛及乳房发育情况以及腹股沟、大阴唇内是否有包块。行性激素六项、染色体核型测定、B超或MRI检查，青春期前的患者还应行人绒毛膜促性腺激素(HCG)试验了解性腺功能，必要时可取生殖器皮肤成纤维细胞培养检测AR结合力或行聚合酶链式反应检测AR基因缺陷以帮助诊断。

如患者表型为女性或介于两性之间、T为男性水平或经HCG试验T上升水平超过2 00 ng/dl，染色体核型为46，XY，可考虑为AIS。AIS临床表现复杂多样，需与46，XY性发育异常中的5α-还原酶缺乏症、46，XY卵睾型性发育异常、苗勒管永存综合征等相鉴别。

5α-还原酶缺乏症患者外生殖器为女性表型或具有男性化不全的小阴茎、会阴阴囊型尿道下裂。HCG试验如T与双氢睾酮比值大于30则支持此诊断，也可依据5α-还原酶活性测定及基因检测而确诊。特别应注意的是青春期后其外生殖器呈男性发育，可有生殖功能，其与AIS治疗原则不同，应仔细鉴别避免误诊。

46，XY卵睾型性发育疾病患者外生殖器多呈男性型伴尿道下裂，阴囊内无睾丸，可有发育不良的子宫及输卵管，依据性腺活检可明确诊断。

苗勒管永存综合征患者为正常男性表型，多伴有腹股沟疝，生殖功能正常，与AIS不同之处在于其具有分化良好的子宫和输卵管。可行抗苗勒管激素检测以帮助诊断。

2.4治疗本组7例患者表型为女性，均具备女性的心理和社会认知，收治在妇科病房有利于保护患者隐私，也利于术前术后心理疏导。

CAIS患者外阴完全女性化多无需整形，PAIS患者则应视其外阴发育情况尽早行整形术，使之与社会性别一致，减少认知障碍的发生。本文中1例PAIS患者行阴蒂缩小术，术中应注意保护阴蒂背神经及血管完整性，对术后患者获得满意的性生活至关重要。对另2例阴蒂肥大不明显未手术者随访发现，二者阴蒂均较术前明显缩小，不影响外观及功能。

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本组患者3盲端阴道3 cm，行阴道模型压迫扩张术，随访发现阴道明显延长并可满足性生活需要。而患者无阴道发育导致婚后一直无性生活，采用大腿内侧皮瓣代阴道成形，术后阴道功能良好，但手术创伤大且住院时间长。随着组织工程技术的发展，目前多选用脱细胞异体真皮(ADM)代阴道成形术，减少了对患者的损伤。

发育不全或下降不良的睾丸容易发生肿瘤,30岁后睾丸恶变率可达25%左右[14]，故应及时手术切除或复位。CAIS患者睾丸恶变在青春期前极少发生，睾丸切除宜在16～18 岁后进行[15]，有利于青春期骨骼生长和身体发育；相反，PAIS患者应在青春期前切除性腺以避免出现男性化表现。本组7例患者均行睾丸切除术，除1例PAIS患者手术年龄为12岁外，余6例患者手术年龄在20~27岁，均晚于初次就诊年龄及最佳手术年龄，考虑为病例少见、患者与初诊医师对AIS了解有限所致。本组6例患者入院时微创技术尚不成熟，均选择经腹或经外阴完成睾丸切除术，目前此种手术均由腹腔镜替代完成，具有创伤小、出血少的优点，还能很好地保护患者隐私，值得推广。

过早补充雌激素会影响患者骨骼、身高发育。因此，如在患者骨骺闭合前行睾丸切除，则应使用小量雄激素增加身高，待骨骺闭合后再给予雌激素促进女性第二性征发育。

此类致病基因携带者再次妊娠时应行孕早期绒毛或孕中期羊水细胞核型鉴定:如果胎儿为46,XY,则应行基因诊断或应用B超及胎儿镜检查胎儿外阴部,如为女性表型或生殖器畸形则终止妊娠。

总之，AIS临床表现复杂多样，增加了诊断的难度。临床医生应掌握其疾病特点、仔细鉴别、明确诊断后依据患者情况制定微创的个体化治疗方案，提高患者生活质量并减少肿瘤发生率。

作者贡献：任健进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；卢丹、魏薇、郝焰进行评估、资料收集；郑萍进行质量控制及审校。

利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助。无利益冲突。

本文要点：

(1)AIS临床病例少见，多为个案报道。本文数据详细，对7例患者临床资料以表格形式列举，一目了然，便于总结分析。

(2)本组1例CAIS患者有副中肾管分化器官，不除外CAIS患者副中肾管抑制因子失效或合成异常。因此，无副中肾管分化器官不能作为AIS的诊断条件。

(3)本组患者中CAIS患者的T及LH水平明显高于PAIS患者，推测与中枢AR对T不敏感程度有关，需进一步收集病例进行统计分析。

(4)提倡根据患者表型进行个体化治疗，针对外生殖器、阴道、异位性腺3部分分别选择手术时机及手术方案。

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(本文编辑：赵跃翠)