阿维A联合匹多莫德治疗多发性尖锐湿疣疗效观察

阿维A联合匹多莫德治疗多发性尖锐湿疣疗效观察*

汪贵娥，陈健，孙秋云

(北京市京煤集团总医院皮肤科，北京门头沟区102300)

摘要：目的：观察阿维A联合匹多莫德治疗多发性尖锐湿疣(MCA)的临床效果。方法:选取174例已确诊的MCA患者，随机分为A、B、C三组各58例，A组给予CO2激光常规治疗，B组在常规治疗基础上联合阿维A治疗，而C组在常规治疗基础上加用阿维A联合匹多莫德颗粒剂治疗，记录分析三组治疗结束后的疗效，治疗后1、2、6个月的复发率，激光治疗后创面愈合时间以及三组并发症的发生情况。结果：治疗结束后，C组无论是在痊愈率、MCA复发情况还是手术创口愈合时间上均明显优于A、B两组(P均<0.05)，而B组在痊愈率、MCA复发情况还是手术创口愈合时间上均明显优于A组；同时在严重并发症的发生上，三组差别不明显。结论：在阿维A联合匹多莫德辅助下运用常规治疗的方法对MCA疗效好、复发率低、严重并发症发生少，值得临床推广。

关键词：尖锐湿疣;匹多莫德；阿维A

文章编号：1006-6233(2015)10-1630-04

基金项目：*北京市卫生局资助基金，(编号：201712344)

文献标识码：B

The Observation on Effect of Avi A Combined with Pidotimod

on Treatment Multiple Condyloma Acuminatum

WANGGuie,CHENJian,SUNQiuyun

(General Hospital of Jingmei Group, Beijing Mentougou District 102300, China)

Abstract:Objective: To observe the effect of Avi A combined with pidotimod on treatment of the multiple condyloma acuminatum(MCA)．Methods:174 cases of MCA patients were chosed, randomly divided into 3 groups, group A(n=58) received CO2 laser conventional therapy and group B(n=58) got the Avi A treatment on the basis of conventional therapy，while group C(n=58) had the Avi A combined with pidotimod granules on the basis of conventional therapy. The curative effect, recurernce rate,wound healing time and incidence of complications were analyzed and compared after treatment. Result: The rate of recovery in group C was higher than the other 2 groups after the treatment, while the recurernce rate was lower and healing time was shorter. Compared with group A，the rate of recovery in group B was higher，the recurernce rate and wound healing time were lower(P<0.05). The 3 groups had little difference in the incidence of complications (P>0.05) .Conclusion: Avi A combined with pidotimod on treatment of MCA can reduce the rate of recurrence, get a better effect and has no serious adverse reactions. It is worth promoting.

Key words:Condyloma acuminatum;Pidotimod；Avi A

尖锐湿疣(CA)是由人乳头瘤病毒(HPV)感染所致的表皮良性瘤样赘生物，具有治愈周期长，病情易反复的特点，是生殖器鳞状细胞癌主要的癌前病变[1]。临床常规物理疗法用于CA仅能清除病变皮损，但由于病变部位易潜伏感染、HPV感染后易发生免疫逃避的特点，导致治疗难以彻底；多发性尖锐湿疣(MCA)是一种常见的CA类型，其临床复发率超过50%[2]。本组研究中，笔者对58例MCA的患者进行CO2激光清除疣体，配合阿维A及匹多莫德治疗，取得了较为满意的疗效，现报到如下：

1资料与方法

1.1一般资料：选择2012年9月至2014年9月于本院门诊确诊为MCA的成年患者174例，随机分为三组各58例。A组男30例，女28例，平均年龄为(25.8±5.1)岁，皮损平均数量(7.1±2.4)个，直径(0.7±0.2)cm，平均病程为(1.5±0.3)个月；B组男29例，女29例，平均年龄为(26.3±6.5)岁，皮损平均数量(7.6±1.9)个，直径(0.8±0.3)cm，平均病程为(1.6±0.3)个月；C组男31例，女27例，平均年龄为(26.1±5.6)岁，皮损平均数量(7.5±2.1)个，直径(0.7±0.3)cm，平均病程为(1.7±0.3)个月。三组患者的性别、年龄、皮损数量、皮损大小和病程上无明显差异(P>0．05)。

1.2排除标准:①患者患有肝功能、血脂异常，及患有高血压、糖尿病、结核、自身免疫性疾病等可能影响机体免疫能力疾病者；②妊娠或哺乳期妇女或不能坚持避孕2年的女性病人；③对阿维A及其他维甲酸类药物过敏者；④患者在治疗前3个月内接受过免疫治疗。

1.3治疗方法

1.3.1常规CO2激光治疗组(A组)：常规消毒，在2%利多卡因局麻下采用CO2激光祛除疣体，患者创面碘伏消毒后外用夫西地酸乳膏涂抹，无需包扎，2次/d，连续使用10d。

1.3.2阿维A治疗组(B组)：在对照组常规治疗的基础上予以患者口服阿维A胶囊(重庆华邦制药股份有限公司，国药准字H20010126)，疗程6周：第1～2周，25mg/d，第3～4周，50mg/d，如不能耐受适当减量但不低于20mg/d，第5～6周，25mg/d。服用阿维A的同时与维生素E100mg及主餐同服。

1.3.3阿维A联合匹多莫德治疗组(C组)：在阿维A治疗组基础上予以患者口服匹多莫德颗粒(浙江仙琚制药有限公司，0.4g/袋，国药准字H20030325)，0.8g/次，2次/d，连续14d。随访过程中如有复发，三组均单用CO2激光去除疣体。三组用药后每周复诊1次，每次复诊时记录患者不良反应，每周化验1次血常规，每2周查一次肝肾功能、血脂、血糖等，均随访6个月。

1.4观察指标:记录治疗结束时三组疣体全部消失，局部黏膜恢复正常的痊愈患者例数；治疗后1、2、6个月的复发率，即疗程结束后随访期间有新皮损出现的病例情况以及激光治疗后创面愈合时间；观察记录三组患者的并发症出现情况。

1.5统计学方法：采用SPSS19.0统计软件，计量资料用(±s)示，t检验比较；计数资料采用χ2检验，以率(%)表示。若P<0.05，差异有统计学意义。

2结果

2.1三组治疗效果情况比较:在治疗痊愈率效果方面，C组(84.5%)高于B组(69.0%)，B组高于A组(50.0%)(P<0.05)；在CA复发情况上，无论是随访1个月、2个月还是6个月，C组均显著低于B组，B组低于A组(P<0.05);对于激光祛除皮损时出现的创口，应该为：其愈合时间C组明显少于B组，B组少于A组(P<0.05)。(见表1)

表1　两组治疗效果情况比较

2.2三组并发症情况比较:C组1例患者在治疗过程中出现严重的皮肤瘙痒，经剂量调整、对症治疗后缓解，1例出现耳部疼痛，考虑为阿维A引起的假脑瘤表现，予以停药1周待症状消失后，调整剂量继续治疗，未再出现上述反应；1例肝功异常，予以暂停用药、保肝治疗后复查转为正常；1例患者在激光治疗后病灶刺痛感明显，经对症治疗后缓解；余患者均有不同程度的口干、唇黏膜脱屑、皮肤干燥等，但未见其他明显严重不良反应。A组有1例在随访过程中出现皮损糜烂，另有2例虽然未出现糜烂，但病灶有明显刺痛，B组1例出现耳部疼痛，1例在随访过程中出现皮损糜烂，1例病灶有明显刺痛，余未见异常。三组分别发生严重并发症3例、3例、4例，在总发生率上并不具有明显差异(χ2=0.15，P>0.05)(见表2)。

表2　三组并发症情况比较

3讨论

MCA是一种复发率很高的CA类型，少数患者经久不愈，甚至恶化成鳞状细胞癌。本组研究常规采用CO2激光治疗MCA，术后由于局部正常皮肤组织吸收能量导致蛋白因温度过高收到较重损害，创面出现水肿、渗出并发感染，而创口感染是影响创面愈合的主要原因，可能影响下一步对于CA的治疗、皮损的恢复及CA治疗后疗效的观察；而药敏研究表明[3]：夫西地酸对G+细菌和多种厌氧菌有较强的药物活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等手术后导致表皮软组织感染的常见菌种敏感性极强、耐药性较低。因此本组研究中在所有患者进行CO2激光治疗后均常规采用夫西地酸预防性抗感染治疗。

由于CA病原体HPV的生命周期与人上皮细胞的分化周期一致，且受其感染的表皮细胞容易分泌免疫抑制因子[4]，故对于CA患者来说，容易发生HPV潜伏感染。虽然CO2激光治疗目前是临床上针对CA的一线治疗手段，因其手术创伤小，准确性高而成为局部治疗方法的首选，但治疗后皮损处HPV-DNA的检出率极高，特别是MCA，尿道及肛门部皮纹皱折，最易于留存病毒，导致激光术后复发；而从免疫学角度来讲，周容[5]等学者通过研究CA复发患者血清细胞因子水平在不同方式治疗后的变化发现，CO2激光治疗对于CA患者治疗前后血清中Th1、Th2类细胞因子水平影响不大，而Th1/Th2细胞分泌细胞因子交互作用失衡，平衡向Th2漂移是造成HPV发生免疫逃避引起复发的主因。故目前临床上研究认为由于CA患者存在免疫紊乱和受抑制现象，单一的物理疗法仅能于治疗后获得较好的近期疗效，而不能有效降低MCA的复发率[6]，我们认为在常规治疗同时配合免疫调节疗法能够对由于解剖结构特点导致的无法发现的潜伏感染病灶中的HPV进行杀灭，且能够有效遏止HPV的免疫逃避。

匹多莫德是一种人工合成的高纯度二肽，为口服免疫促进剂，能同时促进非特异性及特异性免疫反应。它不仅可提高巨噬细胞及中性粒细胞的趋化性，还能促进其吞噬活性，并且能有效激活自然杀伤细胞、促进淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的CD4+/CD8+比值升高恢复正常；通过刺激IL-2和IFN-γ促进细胞免疫反应。并且上述免疫增强作用可以持续到停药后一段较长的时间。故匹多莫德本身虽然不具有抗菌或抗病毒能力，但可通过提高机体免疫力，增加抗病毒治疗的疗效，预防MCA的复发。国外Zervoudis[7]等学者通过与安慰剂对照研究发现匹多莫德虽然不能明显降低激光术后的CA患者的复发率，但相对具有一定的优势(OR>1),且其研究样本量选择较小，可能也会对研究结果产生一定的影响；而同时期国内学者胡凯[8]的报道却能够明确表明匹多莫德运用于CO2激光治疗术后可以有效减少患者伤口的愈合时间、降低MCA的复发率。阿维A是第二代维甲酸类药物，主要成分是依曲替酸，其主要具有以下几项特点:①可干扰病毒感染的表皮细胞的细胞周期，抑制异常增殖，使其体积减小，促进上皮组织正常角化，减少增生[9];②形成维甲酸-受体复合物，与DNA相结合通过一系列生化反应促进正常表皮分化，抑制异常表皮细胞的终末分化[10]；③拮抗中性粒细胞从真皮向表皮移动，具有免疫调节作用，对抗原提呈细胞的提呈能力有双向调节作用，能有效纠正机体Th1/Th2失衡，使细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞、淋巴因子活化杀伤细胞及皮损中已减少的朗格汉斯细胞增殖并促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素，抑制炎性因子分泌[11]。

本组研究结果证实：治疗结束后，阿维A联合匹多莫德治疗组痊愈率明显高于单用阿维A治疗组和常规CO2激光治疗组；在CA复发情况上，阿维A联合匹多莫德治疗组复发率远低于其他两组；对于激光祛除皮损时出现的创口，观察组明显愈合时间短于其它两组，而与常规CO2激光治疗组比较，阿维A治疗组痊愈率增高，复发率降低，手术创口愈合时间减少(P均<0.05)；以上均说明阿维A联合匹多莫德治疗MCA不仅能够扩大治疗效果，且由于其可靠的免疫调节机制和防止感染细胞异常增殖分化机制，能有效减少CA复发，而匹多莫德还能够有效增加机体免疫力，减少术后因术口局部感染而引发的组织水肿、炎症，对于创口的愈合恢复起到积极的作用,两种药物联合，能够从多种途径上治疗MCA，明显优于单用阿维A。同时在严重并发症的发生上，三组分别发生并发症3例、3例、4例，占5.2%、5.2%及6.9%，结果比较不具有明显差异，说明阿维A联合匹多莫德治疗的安全性较高，与单用阿维A甚至与不加用任何药物仅使用CO2激光治疗的术后并发症发生率相近，并不会引起严重的不良反应。虽然国内有部分研究[12]报道阿维A用于尖锐湿疣治疗时，其毒性反应较大，甚至会出现肾功严重异常、血小板大幅度下降等不良反应，但本组研究中我们并未发现有上述严重并发症发生。我们认为这主要是：①在设计研究方法时，由于参考国内同行研究，我们发现口服常规剂量阿维A还是存在较大的并发症发生率，而鲁建云[13]等推荐的先以小剂量调节免疫，后增大剂量抑制异常增殖，再降低剂量维持巩固疗效的治疗方案却能够在获得较好效果的同时最大程度避免并发症的发生，而本组研究结果也能为这种治疗方案提供支持；②本研究中联合匹多莫德的治疗方法相对于国内部分报道中单用阿维A口服，具有可以更好调节免疫、促进机体恢复的作用，且能够有效降低激光治疗对机体带来的不良影响，本研究也证实联合应用两种药物的复发率明显低于单用阿维A和仅用常规治疗而术后并发症上三组未见差异。

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