奥曲肽联合质子泵抑制剂治疗非静脉曲张性上消化道出血的Meta 分析

胡桂英，余保平

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉430060

非静脉曲张性上消化道出血(non variceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGIB)是指屈氏韧带以上的消化道由非静脉曲张性疾病引起的出血，包括胰管或胆管的出血和胃空肠吻合术术后吻合口附近的疾病引起的出血，年发生率为(50 ～150)/10 万，病死率为6% ～10%［1］。目前其治疗措施主要有药物、内镜下止血、手术、介入治疗。常用的药物治疗方案包括抑酸、止血、补液、改善循环、能量支持、预防感染等。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是新一代的抑酸药，能特异性地抑制胃壁细胞上的H+-K+-ATP 酶活性，阻断胃酸分泌的最终环节，对基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激等引起的酸分泌均能起到强烈的抑制作用。PPI 是目前公认的抑酸作用最强、效果最好的药物，其代表药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑［2］。PPI 被广泛应用于临床，在预防及治疗应激性溃疡、消化性溃疡、急性胃黏膜病变、消化道出血、根除H.pylori、胃食管反流病等方面效果已得到了临床的认可。PPI 用于治疗上消化道出血的疗效显著，是临床治疗上消化道出血最常用的药物。奥曲肽(Octretide)是人工合成的生长抑素类似物，它能选择性引起内脏循环血流量减少和门脉压下降，临床常用来治疗静脉曲张破裂引起的出血。由于奥曲肽能抑制胃酸、胃蛋白酶与胃泌素分泌，促进胃黏膜生长，近年来，越来越多地用来治疗NVUGIB，目前已有大量文章报道奥曲肽治疗NVUGIB，但大多存在临床病例数不多、随机分组方法不恰当、无对照组等问题，使结果的可靠性不高，本文旨在系统地评价奥曲肽联合PPI 治疗NVUGIB 的效果，更好地为临床服务。

1 资料与方法

1.1 检索策略 本研究检索了中文/英文公开发表的随机对照试验。步骤如下:(1)以英文关键词“Otreotide、nonvariceal upper gastrointestinal bleeding”计算机检索Cochrane Library、Pubmed，以“奥曲肽、非静脉曲张性上消化道出血”为中文关键词检索中国知网、万方数据库、维普等建库以来至2014 年的文献。(2)检索相关的系统评价或Meta 分析中纳入的文献，如果纳入的文献初步符合本文纳入标准，则进一步查找并阅读全文。(3)通过所获文献对其参考文献进行进一步检索。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 研究设计:奥曲肽联合PPI 治疗NVUGIB 的随机对照试验(RCT)。

1.2.2 纳入对象:有明确的诊断标准诊断为上消化道出血，排除静脉曲张引起的出血、伴有脑卒中、急性心衰、严重感染、肾病等疾病的患者。

1.2.3 干预措施:试验组:奥曲肽+PPI(奥美拉唑或泮托拉唑)治疗;对照组:单用PPI，试验组与对照组PPI 的给药途径、剂量、疗程相同，两组均给予补液、预防感染、能量支持等基础治疗。

1.2.4 疗效判定标准［3］:治疗时间均为24 ～72 h。显效:在24 h 内，出血停止;有效:24 h 内有出血，但48 ～72 h 内无出血;无效:治疗超过72 h 仍有活动性出血，或治疗72 h 内出现大出血，药物治疗无效，需急诊内镜下止血或手术止血。出血停止的标准［4］:胃管的引流液逐渐变为清亮;患者的生命体征逐渐平稳，血红蛋白不再下降，并且尿素氮恢复正常;患者大便潜血试验为阴性;患者胃镜下没有出血状况。4 项当中若有一项符合便是出血停止。以总有效率为结局指标。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。1.2.5 排除标准:(1)描述性研究，无对照组的文献;(2)试验组和对照组除奥曲肽外，其他药物的用法、用量不一致，可能会影响实验结果的文献;(3)重复发表的文献;(4)无法获取全文的文献;(5)未明确交代出血原因的文献;(7)研究对象为动物实验;(8)研究中未说明是否采用了随机分组的文献;(9)完全不符合疗效判定标准、纳入标准等的文献。

1.3 纳入研究质量评价 按照《Cochrane 系统评价员手册》(Cochrane Reviewer’s Handbook)的质量评价标准采用Jadad 质量评分法［5］对所纳入的7 篇研究进行方法学的质量评价，并对试验组和对照组的基线情况(包括性别、年龄、原发病等)进行比较，如果基线情况差异无统计学意义(P ＞0.05)，则在方法学质量评分时得分为1 分。按照上述评分标准，再加上基线情况得分，可将所纳入的随机对照试验分为1 ～5 分不等，其中得分为1 ～2 分为低质量研究，得分为3 ～5 分为高质量研究。Jadad 量表详见表1。

1.4 资料提取 由2 名评价员分别对所纳入的研究进行资料提取，提取的内容包括试验组及对照组的干预措施(包括药物、剂量、给药途径、给药时间、疗程)、实验的设计(随机分组的方法、是否采用盲法、分配隐藏、随访)、参加人数、第一作者姓名、试验组与对照组的基线水平是否一致，并对资料提取后的最后结果进行交叉核对，当2 名评价员产生意见分歧时由第3 名评价员参与，共同协商决定。

表1 Jadad 量表Tab 1 The Jadad scale

1.5 资料分析 采用Rev Man 5.0 软件对资料进行Meta 分析。首先通过χ2检验确定研究间是否存在异质性，若P ＞0.10，I2＜50%，可认为同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta 分析;若P ＜0.10，I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型;若P ＜0.10 且无法判断异质性来源，则不进行Meta 分析，采用描述性分析。所有资料进行OR、95%CI 的计算。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 初检出相关文献163 篇，其中英文6 篇。通过阅读题目和摘要，剔除114 篇，再通过阅读全文，根据排除标准，排除42 篇，最终纳入7篇RCT 共679 例，对照组337 例，试验组342 例(见表2)。

2.2 纳入研究的治疗方法 对照组给予PPI 治疗，试验组在对照组治疗的基础上加用奥曲肽治疗，两组均给予吸氧、补充血容量、抗休克等基本治疗。具体的治疗方法见表3。

2.3 纳入文献的质量评分 本文纳入的研究中仅李明［8］采用随机数学法进行随机分组，质量评分为3 分，其余的研究均未明确提及随机分组的具体方法，评分均为1 分，质量较低。纳入的7 篇研究均未提及分配方案隐藏方法、盲法、退出和失访情况，使文章产生偏倚的可能性较大(见表4)。

2.4 Meta 分析的结果

2.4.1 有效性的评价:纳入的7 篇研究比较了奥曲肽联合PPI 与单用PPI 治疗NVUGIB 总有效率，各个研究之间异质性差异无统计学意义(P = 0. 69，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta 分析，合并分析的结果为，奥曲肽联合PPI 治疗NVUGIB 效果优于单用PPI，差异有统计学意义(OR =5.45，95% CI:3.18～9.36，P ＜0.0001，见图1)。

表2 纳入研究的一般情况Tab 2 General conditions of the studies included

表3 纳入研究的治疗方案Tab 3 The treatment plans of the studies included

2.4.2 显效率评价:曹李佳［10］的研究中未提交显效人数，去除该研究后对剩余的6 篇研究进行Meta 分析，综合比较了奥曲肽联合PPI 与单用PPI 治疗NVUGIB 的显效率，与单用PPI 相比，奥曲肽联合PPI治疗NVUGIB 能在更短的时间内止血，合并分析的结果为差异有统计学意义(OR =2.57，95%CI:1.79 ～3.69，P ＜0.00001，见图2)。

2.4.3 偏倚评价:本文的漏斗图不完全对称，较分散，宽度较宽，提示存在偏倚(见图3)。

2.4.4 敏感性分析:由于陆丽［11］和宁风［7］文章中，均将治疗48 h 后出血仍未止住的患者视为无效，与本文采用的疗效判定标准不完全一致，故去除这两组后重新应用Rev Man 5.0 软件对资料进行Meta 分析，结果显示，奥曲肽联用PPI 比单用PPI 治疗NVUGIB 的效果好，差异有统计学意义(OR =6.15，95% CI:3.28 ～11.53，P ＜0.00001，见图4)。

表4 研究的方法学质量评价Tab 4 Quality evaluation of the included studies

图1 奥曲肽联合PPI 治疗NVUGIB 总有效率Fig 1 The total effective rate of Otretide combined with PPI in treating NVUGIB

图2 奥曲肽联合PPI 治疗NVUGIB 的显效率Fig 2 The excellent efficiency of Otretide combined with PPI in treating NVUGIB

李明［8］的研究治疗得分3 分，是本文纳入7 项研究中得分最高，为排除其对纳入结果的影响，排除该项研究后，重新应用Rev Man 5.0 软件对资料进行Meta分析，结果显示，奥曲肽联合PPI 比单用PPI 治疗NVUGIB 的效果好，差异有统计学意义(OR =5. 11，95% CI:2.92 ～8.95，P ＜0.00001，见图5)。

由于李明［8］24 ～48 h 出血停止为显效，王芳等［6］24 ～47 h 内出血停止为显效，与本文显效判定标准不完全一致，以及曹李佳［10］未提及显效例数，故去除此三项研究后重新应用Rev Man 5.0 软件对资料进行Meta 分析，结果显示奥曲肽联合PPI 比单用PPI 治疗NVUGIB 能在较短的时间内达到止血的目的，差异有统计学意义(OR =2. 57，95% CI:1. 62 ～4. 09，P ＜0.0001，见图6)。

图3 治疗NVUGIB 的漏斗图Fig 3 The OR funnel plots of the treatment of NVUGIB

图4 奥曲肽联合PPI 治疗NVUGIB 总有效率Fig 4 The total effective rate of Otretide combined with PPI in treating NVUGIB

图5 奥曲肽联合PPI 治疗NVUGIB 总有效率Fig 5 The total effective rate of Otretide combined with PPI in treating NVUGIB

图6 奥曲肽联合PPI 治疗NVUGIB 的显效率Fig 6 The excellent efficiency of Otretide combined with PPI in treating NVUGIB

3 讨论

上消化道出血是指屈氏韧带以上的食管、胃、十二指肠和胆胰等病变引起的出血，包括胃空肠吻合术后的空肠上段病变出血。最常见出血病因是消化性溃疡、食管胃底静脉曲张破裂、急性糜烂出血性胃炎和胃癌，食管贲门黏膜撕裂综合征引起的出血也不少见。较少见的病因包括胆管出血、胰腺炎累积十二指肠、主动脉破裂累积食管、血管畸形等。据一项5 000 余项上消化道出血原因调查分析，非静脉曲张破裂出血占74.6%，其中溃疡病占48.7%，胃炎和胃肿瘤占4.5%和3.1%;门脉高压引起食管胃底静脉曲张破裂出血占25. 4%，其主要表现为呕血、便血及周围循环衰竭［12］。虽然静脉曲张性上消化道出血量大，病情较凶险，预后更差，但急性NVUGIB 的发病率更高，故对其研究有重要意义。治疗NVUGIB 临床常用的药物包括PPI 和生长抑素类似物奥曲肽。

PPI 用于消化道出血基于以下几点:(1)胃内pH＞4.0，胃蛋白酶失去活性;(2)pH ＜5.0 血凝块会过早溶解;(3)pH ＞6.0，有利于血小板聚集和血浆的纤维蛋白凝块的形成;(4)PPI 有效抑制基础和刺激后胃酸的形成，提升胃内pH 值［13］。

生长抑素是在20 世纪70 年代首先从下丘脑分离出的一种具有14 个氨基酸的肽类激素，具有5 个不同的亚型，广泛地分布于细胞膜上。通过不同的亚型受体发挥多种生物学作用，包括:(1)可以抑制生长激素、促甲状腺激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌。(2)可以抑制由试验餐和5 肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。(3)可以显著减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝脏血流量。(4)减少胰腺的内外分泌以及胃小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对胰腺细胞有保护作用。(5)可影响胃肠道吸收和营养功能。奥曲肽是在1982 年由瑞士Sandoz 公司合成的长效型生长抑素类似物，它保留了天然生长抑素的所有生物活性，即对体内多种内分泌激素有抑制作用，其作用是天然生长抑素的1.3 ～4.5 倍，且半衰期比较长，约1.5 h，副作用也相对较少。因此，近年来奥曲肽被用于临床上多种疾病的治疗，如上消化道出血、急性胰腺炎、消化道肿瘤等。奥曲肽可减少基础及刺激后胃液的分泌，降低胃白酶、胰液以及胆汁的分泌，减少胃肠道蠕动和增加胃黏膜血流促进黏膜的增生修复，促进血小板的凝集和血块的收缩［14］，故奥曲肽对食管胃底静脉曲张破裂出血及NVUGIB 都具有良好的止血疗效。国外许多报道均把奥曲肽作为治疗食管、胃以及十二指肠多部位病变所致的重症消化道出血的首选药物［15］。

本文旨在探讨奥曲肽联合PPI 治疗NVUGIB 的止血效果，通过Rev Man 5.0 软件对符合纳入标准的7篇研究进行Meta 分析，差异有统计学意义，表明奥曲肽联用PPI 治疗NVUGIB 效果优于单用PPI。而显效率的比较，差异有统计学意义，表明与单用PPI 相比，奥曲肽与PPI 联用能在更短的时间内达到止血的目的。敏感性分析结果表明，显效率及有效率的结果稳定，即奥曲肽联合PPI 治疗NVUGIB 与单用PPI 相比，能更快、更有效地达到止血的目的。由于本文纳入的7 项研究均为中文文献，存在语言偏倚的可能性较大，此外，发表偏倚、选择性偏倚、引用偏倚可能也存在。本文纳入的样本量较小，纳入的研究随机分组方法不清楚，是否采用盲法不明确，纳入的研究总体质量不高，可能也是产生偏倚的原因，需进一步增大样本量、纳入外文研究等减少偏倚。此外，本研究纳入的7 项研究中奥曲肽、PPI 的用法、用量、疗程不完全一致，药物的生产商不同，可能会对结果有一定的影响。纳入的7 项研究均未报道应用过程中的不良反应，应加强对不良反应的监测，做好治疗前后各项相关实验指标的检测、对比并记录，以便更好地评价药物对疾病的疗效，从而更好地指导临床实践。

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