基于病理生理分型的难治性胃食管反流病个体化治疗研究

刘海峰，张 晓，王伟岸，屈亚威，陈晓光

武警总医院消化内科，北京100039

质子泵抑制剂(proton-pump inhibitor，PPI)是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的一线治疗药物［1-3］。研究表明经PPI 治疗后大多数GERD 患者的临床症状可以完全缓解或显著改善，但约1/3 的患者经4 ～8 周标准剂量PPI 治疗后症状仍不能缓解，即所谓的PPI 难治性GERD (refractory GERD，rGERD)［1-5］。我们和国内外学者的食管测压和24 h 食管腔内pH-阻抗监测研究显示，rGERD 的发病机制非常复杂，涉及抑酸不够、非酸性反流、食管运动异常、食管高敏感性及心理因素［4-8］。因此，基于上述检测结果的rGERD 的病理生理分型将可能有助于指导rGERD 患者的个体化治疗。本研究旨在探讨这种个体化治疗的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经至少4 周标准剂量PPI(埃索美拉唑，40 mg，1 次/d)治疗后，如果GERD 患者反流症状无缓解或缓解不明显、胃镜提示食管黏膜病变无明显改善或停药后1 周内反流症状复发，就被视为rGERD。武警总医院GERD 专病门诊2013 年1 月-2013 年12 月共确诊的46 例rGERD 患者，男25 例，女21 例，年龄29 ～65 岁，平均年龄(47.7 ±9.9)岁。这些患者均排除贲门失弛缓、胃肠梗阻、食管胃底静脉曲张、合并消化性溃疡、消化道肿瘤、胃肠道手术史、妊娠和哺乳期妇女及严重的心、肝、肾、肺、血液等系统性疾病，并签署参加此项研究的知情同意书。

1.2 方法 在食管测压和24 h 食管多通道腔内阻抗-pH 监测(multichannel intraluminal impedance-pH，MII-pH)基础上进行病理生理学分型［6-7］，在此基础上进行个体化治疗(见图1):(1)残余酸反流:埃索美拉唑40 mg，2 次/d;(2)夜间酸突破(nocturnal acid breakthrough，NAB ):埃索美拉唑20 mg，2 次/d+雷尼替丁150 mg，1 次/睡前;(3)非酸反流:埃索美拉唑20 mg，2 次/d +铝镁加混悬液15 ml，3 次/d;(4)动力异常:埃索美拉唑20 mg，2 次/d+莫沙必利5 mg，3 次/d;(5)食管高敏感和焦虑抑郁:埃索美拉唑20 mg，2次/d+氟哌噻吨美利曲辛片10.5 mg，2 次/d;(6)功能性烧心(functional heartburt，FH):氟哌噻吨美利曲辛片10.5 mg，2 次/d+铝镁加混悬液15 ml，3 次/d。

图1 基于病理生理分型的rGERD 个体化治疗方案Fig 1 The individualized treatment flowchart of the study based on the pathophysiological typing

1.3 疗效评价 采用自身对照研究，以病理生理分型时做基线评价，除一般人口统计学指标(性别、年龄、身高、体质量)外，重点评价胃食管反流病问卷(gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ 量表)、反流症状积分、焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS量表)和抑郁自评量表(self-rating depression scale，SDS量表)的评分［8］。经个体化方案治疗4 周后，重新评估上述指标积分。根据基线和治疗后GerdQ 量表评分评价疗效(见表1)，疗效评价公式:P =(H0 -H1)/H0，P:改进率，H0:治疗前得分，H1:治疗后得分。

表1 GerdQ 症状疗效评价表Tab 1 The assessment of therapeutic effect by GerdQ

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件进行统计分析。服从正态分布的计量资料用±s 表示;非正态分布计量资料用中位数M 和百分位数表示(25th，75th);服从正态分布的计量资料，独立样本均数比较采用t检验;不服从正态分布的计量资料，独立样本均数比较采用Mann-Whitney 秩和检验;服从正态分布多样本间比较采用方差分析;计数资料采用χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 根据食管测压的rGERD 分型 结果发现，46 例rGERD 患者中，食管下括约肌(lower esophageal sphincter，LES)长度短于正常平均值者10 例，LES 静息压低于正常平均值者26 例，食管上括约肌(upper esophageal sphincter，UES)静息压低于正常平均值者10 例。

2.2 根据食管测压的rGERD 分型 46 例rGERD 患者中，82.6%(38 例)为反流相关疾病，其中13.0%(6例)为酸反流、47.8%(22 例)为弱酸反流，21.7%(10例)为弱碱反流。8 例(17.4%)非反流相关患者最终被诊断为FH。

2.3 rGERD 患者心理障碍评估 SAS、SDS 量表评分发现，rGERD 患者合并焦虑抑郁者共17 例，占37.0%。

2.4 根据病理生理分型的个体化治疗疗效 46 例rGERD 患者中，个体化治疗有效(包括显效和有效)者共33 例，总有效率为71.7%。治疗后GerdQ 量表、反流症状积分、SAS、SDS 量表评分较治疗前明显降低(P ＜0.05，见表2)。酸反流、弱酸反流、弱碱反流及FH 患者中，治疗有效者分别为5、16、8、5 例，治疗有效率分别为83.3%、72.7%、80.0%、62.5%。疗效差的13例患者中，1 例为酸反流合并焦虑;7 例为弱酸反流，其中3 例合并焦虑性抑郁;2 例为弱碱反流，1 例合并焦虑抑郁;3 例为FH，2 例合并焦虑抑郁。

表2 个体化治疗前后rGERD 患者各项量表评分比较［M(25th，75th)］Tab 2 Comparison of the parameters of rGERD patients between at baseline and after 4 weeks treatment ［M(25th，75th)］

3 讨论

rGERD 患者的治疗一直是临床难题，尤其对缺乏检测设备的基层医师而言更是如此［4-5，9］。随着食管测压、24 h MII-pH 监测在综合性医疗中心的广泛应用，越来越多的研究表明rGERD 是病理生理异质性疾病群［2，5］。因此，单纯的PPI 治疗对多数rGERD 患者而言难以达到理想的治疗效果，只有建立在病理生理分型基础上的个体化治疗才有可能实现较好的疗效。

我们的研究显示尽管标准剂量的PPI 治疗，仍有13.1%的患者存在酸反流，说明这一剂量的PPI 并没有达到足够抑酸，随后剂量翻倍治疗后患者临床症状明显缓解。这进一步佐证了当标准剂量PPI 治疗失败后，更换另一种PPI 或PPI 剂量加倍的后续治疗策略的可行性［3，5，9］。研究还表明在双倍剂量治疗的GERD患者中，仍有高达70%的患者存在NAB，导致夜间反流症状，睡前加用H2RA 可有效控制NAB 引起的症状［10-11］。黏膜保护剂可以中和胃酸，有效吸附胃蛋白酶及胃内胆汁酸，降低其对黏膜的损伤，从而增强食管、胃黏膜屏障的防御功能，通常作为GERD 治疗的辅助用药［12］。研究发现埃索美拉唑联合铝镁加混悬液可有效缓解症状，总有效率(97.14%)明显高于对照组(91.43%)。PPI 联合铝镁加混悬液可有效缓解rGERD 患者的症状。GERD 是经典的胃食管动力障碍性疾病，LES 功能异常是重要的病理生理改变，我们的研究发现，rGERD 患者LES 长度、静息压等都明显降低，而促胃肠动力药可增加LES 张力、增强食管廓清能力、促进胃排空，减少胃食管反流的发生。有学者［13］研究发现，莫沙必利可增加GERD 患者食管收缩的时间和幅度，使食管pH ＜4 的总时间明显缩短。这些结果都在本研究中得到进一步验证。

部分rGERD 患者难治性的原因是存在内脏高敏感性，即对正常生理性的食管酸暴露表现出明显的症状反应，推测内脏疼痛调节剂对这类患者可能有效。研究表明抗抑郁和焦虑类药物具有内脏敏感性调节的作用［5，14］。同样，研究表明rGERD 患者焦虑、抑郁等心理障碍的发生率高，采用抗焦虑、抑郁药物治疗这类患者具有合理性［14-15］。氟哌噻吨美利曲辛片是氟哌噻吨和美利曲辛的复方制剂，其中氟哌噻吨作为一种神经阻滞剂，小剂量具有抗焦虑、抑郁作用，而美利曲辛是一种双相抗抑郁剂，小剂量应用时，具有兴奋特性。这种药物具有抗焦虑、抑郁、兴奋特性和调节植物神经的功能，起效快、安全性高，广泛应用于综合医院焦虑抑郁患者的治疗。本组研究发现，经过氟哌噻吨美利曲辛片4 周治疗，部分rGERD 患者GerdQ 量表、反流症状积分、SAS、SDS 量表评分均较治疗前明显降低，症状明显改善，与文献报道类似［16］。

尽管采用针对病理生理分型的个体化治疗，总有效率达71.7%，但在本组研究仍有13 例rGERD 患者疗效差。进一步分析这些患者多合并焦虑或(和)抑郁症状，一般抗抑郁、焦虑药物出现明显疗效的疗程1个月以上，显然本组疗程不够。同时，不少rGERD 患者存在多种病理生理异常，而本组研究中只是针对主要的病理生理异常进行分型和针对性治疗。因此，未来的研究仍需要进一步细化rGERD 患者的病理生理分型，以取得更好的临床效果。

［1］ Alzubaidi M，Gabbard S. GERD:diagnosing and treating the burn［J］.Cleve Clin J Med，2015，82(10):685-692.

［2］ Chen SS，Meng LN. Diagnosis and treatment of refractory gastroesophageal reflux［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2013，22 (10):1051-1054.陈珊珊，孟立娜. 难治性胃食管反流病的诊治［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2013，22(10):1051-1054.

［3］ Sobrino-Cossío S，López-Alvarenga JC，Remes-Troche JM，et al. Proton pump inhibitors in gastroesophageal reflux disease:“a custom-tailored therapeutic regimen”［J］.Rev Esp Enferm Dig，2012，104(7):367-378.

［4］ Sifrim D，Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors ［J］. Gut，2012，61(9):1340-1354.

［5］ Kahrilas PJ，Keefer L，Pandolfino JE. Patients with refractory reflux symptoms:what do they have and how should they be managed?［J］.Neurogastroenterol Motil，2015，27(9):1195-1201.

［6］ Wang WA，Zhang X，Liu HF，et al. The study on esophageal manometric characteristics of the patients with refractory gastroesophageal reflux disease［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2015，24(12):1448-1450.王伟岸，张晓，刘海峰，等.难治性胃食管反流病患者的食管测压研究［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2015，24(12):1448-1450.

［7］ Wang WA，Zhang X，Liu HF，et al. The study on the pathophysiological typing based on 24 hours pH-impedance monitoring in patients with refractory gastroesophageal reflux disease ［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2015，24(12):1453-1456.王伟岸，张晓，刘海峰，等.基于24h pH-阻抗监测的难治性胃食管反流病的病理生理分型研究［J］. 胃肠病学和肝病学杂志，2015，24(12):1453-1456.

［8］ Zhang X，Liu HF，Wang WA. Epidemiologic features in patients with PPI-refractory GERD ［J］. Med J Chin PAPF，2015，26 (4):376-378.张晓，刘海峰，王伟岸. 质子泵抑制药难治的胃食管反流病的流行病学特征［J］.武警医学，2015，26(4):376-378.

［9］ Mospan CM. What are the precautions with proton pump inhibitor use for reflux disease?［J］. JAAPA，2015，28(12):23-26.

［10］ Fackler WK，Ours TM，Vaezi MF，et al. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough［J］. Gastroenterology，2002，122(3):625-632.

［11］ Mainie I，Tutuian R，Castell DO. Addition of a H2 receptor antagonist to PPI improves acid control and decreases nocturnal acid breakthrough［J］.J Clin Gastroenterol，2008，42(6):676-679.

［12］ Kapadia CJ，Mane VB. Raft-forming agents:antireflux formulations［J］.Drug Dev Ind Pharm，2007，33(12):1350-1361.

［13］ Cho YK，Choi MG，Park EY，et al. Effect of mosapride combined with esomeprazole improves esophageal peristaltic function in patients with gastroesophageal reflux disease:a study using high resolution manometry［J］.Dig Dis Sci，2013，58(4):1035-1041.

［14］ Weijenborg PW，de Schepper HS，Smout AJ，et al.Effects of antidepressants in patients with functional esophageal disorders or gastroesophageal reflux disease:asystematic review［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13(2):251-259.

［15］ Viazis N，Keyoglou A，Kanellopoulos AK，et al. Selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of hypersensitive esophagus:a randomized，double-blind，placebo-controlled study［J］. Am J Gastroenterol，2012，107(11):1662-1667.

［16］ Yu YY，Fang DC，Fan LL，et al. Efficacy and safety of esomeprazole with flupentixol/melitracen in treating gastroesophageal reflux disease patients with emotional disorders［J］. J Gastroenterol Hepatol，2014，29(6):1200-1206.