石远凯：肿瘤创新药的全球研发趋向及国际应用态势

文图/《中国医药科学》 苏 暄

前不久，中国药学会抗肿瘤药物专业委员会首届主任委员、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授在“中国新药走向世界的征途”创新药高峰论坛上，高屋建瓴地回顾和展望了肿瘤创新药的全球研发趋向和国际应用态势。

他首先谈到，在抗肿瘤药物的发展史上，近代肿瘤化疗是一个重要里程碑。1946年，Gilman和Philips用氨介治疗恶性淋巴瘤是近代肿瘤化疗的开端。1957年，Arnold合成环磷酰胺，Duschinsky合成5-氟尿嘧啶，取得明显的临床疗效，肿瘤化疗自此受到重视。

20世纪70年代，顺铂和阿霉素进入临床，肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血病方面已取得根治性效果。从细胞毒性化疗药物、分子靶向药物到免疫治疗，肿瘤内科医生追求的目标正在由姑息治疗向根治推进。在这次会议上，石远凯教授从细胞毒性化疗药物、分子靶向药物到免疫药物，详细介绍了肿瘤内科药物治疗的概貌。

□细胞毒性化疗药物

分为烷化剂、抗代谢药、天然产物等。

烷化剂

氨介类：氮芥（HN2），苯丁酸氮芥（CLB），环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO），雌二醇氮芥（Estramustine），苯丙氨酸氮芥（Melphalan）；氮丙啶类∶噻替派（Thiotepa）；烷基磺酸盐类：白消安（Busulfan）；亚硝脲类：卡莫司汀（BCNU），环己亚硝脲（CCNU），链脲霉素（Streptozocin）；铂类：初乳碱性蛋白（CBP），顺氯氨铂（DDP），奥沙利铂（L-OHP）；非经典的烷化剂：六甲密胺（HMM），达卡巴嗪（DTIC），丙卡巴嗪（PCB），替莫唑胺（Temozolomide）。

抗代谢药

叶酸类似物：甲氨蝶呤（MTX），培美曲塞（Pemetrexed，PMT）；嘌呤类似物：氟达拉滨（Fludarabine），巯嘌呤（Mercaptopurine），硫代鸟嘌呤（Thioguanine）；腺苷类似物：克拉屈滨（Cladribine），喷司他丁（Pentostatin）；嘧啶类似物：氟脲嘧啶（5-FU），氟脲脱氧核苷（Floxuridine），卡培他滨（Capecitabine），S1（复合制剂，包含吉美嘧啶、替加氟和氧嗪酸钾），阿胞苷（Ara-C），吉西他滨（GEM）；尿素替代物∶羟基脲（HU）。

天然产物

抗肿瘤抗生素：博莱霉素（BLM），丝霉素（MMC），放线菌素D（ACD），阿霉素（ADM），表阿霉素（EPI），柔红霉素（Daunorubicin），伊达比星（Idarubicin），米托蒽醌（Mitoxantrone），戊柔比星（Valrubicin）；鬼臼毒类∶足叶乙叉甙（VP16），鬼臼噻吩甙（VM26）；微管药物：多西他赛（DTX），紫杉醇（PTX），长春花碱（VLB），长春新碱（VCR），长春花碱酰胺（VDS）、去甲长春花碱（NVB）；喜树碱类似物：伊立替康（CPT-11），拓扑替康（TPT）；酶：L-门冬酰胺酶（L-asparaginase）。

□石远凯：迈向精准医学，要实施跨学科、跨领域合作

□靶向药物

单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab），利妥昔单抗（Rituximab），阿仑单抗（alemtuzumab），帕尼单抗（Panitumumab），西妥昔单抗（Cetuximab），贝伐单抗（Bevacizumab）。

分子靶向治疗（抑制肿瘤新生血管生成）：吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib），伊马替尼（Imatinib），索拉非尼（Sorafenib），舒尼替尼（Sunitinib）拉帕替尼（Lapatinib），硼替佐米（Bortezomib），达沙替尼（Dasatinib）。

将传统化疗药物与分子靶向药物从四个方面进行对比，分子靶向药物具有明显的优势。从作用靶点来看，传统化疗药物的细胞周期、DNA、RNA或蛋白质，分子靶向药物的癌特异蛋白分子、核苷酸片段、信号传导通路；从选择特异性来看，传统化疗药物选择性差，治疗窗窄；分子靶向药物特异性好；从毒性看，传统化疗药物毒性大，对造血系统、消化系统、器官有毒性影响，分子靶向药物有低的非特异性毒性，易于内分泌、生物品、化疗、放疗联合治疗；从治疗疗效看，传统化疗药物起姑息作用，疗效不能预测且差别很大，而分子靶向药物有可能通过检测基因的突变和其他标志物预测疗效达到个体化治疗效果。

靶向治疗主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶（表皮生长因子受体-络氨酸激酶），为与传统的细胞毒药物（cytotoxic drugs）相区分，靶向治疗药物被定义为细胞增殖抑制药（cytostatic drugs）。

靶向药物治疗所面临的挑战是：人类基因图谱有10余万基因，其中3万多个基因与肿瘤有关，形成网络及调控，尤其是细胞传导系统的调控，细胞传导系统和网络调控与肿瘤增殖、分化、转移、血管形成、凋亡以及化/放疗疗效有关。

人体共有518个蛋白激酶，其中100个为酪氨酸激酶，超过50％的酪氨酸激酶参与人肿瘤的发生发展，酪氨酸激酶活化需磷酸化。针对酪氨酸激酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向治疗不能解决全部肿瘤的治疗问题。

靶向治疗的目标有两个：一是阻断生长。阻断癌细胞中的特异性信号，可能导致肿瘤细胞停止增殖，免除正常细胞受损。靶向作用可涉及多种信号转导途径的多个受体。二是阻断血管生成。血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用。当阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停止，肿瘤细胞无法再获得生长所需的足够氧气和营养成分，导致凋亡。靶向治疗的主要方式包括内分泌治疗、单克隆抗体与单抗偶联物、小分子激酶抑制剂、基因治疗、肽疫苗与核酸疫苗。

靶向治疗——内分泌治疗

历史最为悠久的靶向治疗是内分泌治疗，作用靶点是内分泌激素相应的受体，乳腺癌是迄今内分泌治疗最为成功的典范。作用于雌激素受体的药物有：他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群；作用于芳香化酶的药物有：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦；作用于LHRH受体的药物有戈舍瑞林、亮丙瑞林。

靶向治疗——单克隆抗体与单抗偶联物

单克隆抗体包括整单抗药物和单抗片段，与肿瘤细胞表面的非内化抗原结合发挥作用。代表药物：利妥昔单抗（Rituximab，即美罗华MabThera）；曲妥珠单抗（Trastuzumab，即赫赛汀Herceptin）；贝伐单抗（Bevacizumab，即阿瓦斯汀Avastin）；西妥昔单抗（Cetuximab/c225，即爱必妥）。

从EGFR单克隆抗体的分类来看，由全鼠源性抗体、嵌合性抗体到全人源化抗体，表皮生长因子受体（EGFR）反应发生率依次降低。人体免疫系统可识别嵌合性抗体中的鼠蛋白，从而引起免疫应答，表现为输液反应、变态反应和过敏反应。

全鼠源性单克隆抗体100％来自鼠源蛋白，是人体外来物，易被抵抗；嵌合性单克隆抗体，如Cetuximab，通过基因工程合成，同时具有人和鼠的蛋白来源，其中30％来自鼠源蛋白，人源部分用来诱导产生疗效，鼠源部分用于结合抗原；人鼠嵌合性抗体不被人体免疫系统排斥，治疗中很少发生过敏反应。人源化单克隆抗体含有5％的鼠源蛋白，过敏反应发生率极低。全人源化单克隆抗体帕尼单抗（Panitumumab）100％为人蛋白，靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）。当体内蛋白质与EGFR结合时，改变了EGFR的形态，导致其被激活，刺激肿瘤细胞的生长；而全人源化抗体与EGFR结合后，可同时实现有效治疗和降低免疫应答。

单抗偶联物以单抗为靶向定位的载体，偶联以药物“弹头”，单抗与肿瘤细胞表面内化的抗原结合，导致偶联物内化，杀伤肿瘤细胞。偶联物包括：细胞毒药物（化学免疫偶联物）、放射性核素（放射免疫偶联物）、毒素（免疫毒素，Immunotoxin）、前药活化酶（活化酶免疫偶联物）；其代表药物有：吉妥单抗Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg，美罗他格，抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素卡奇霉素calicheamicin偶联物）；替伊莫单抗Ibrtumomab Tiuxet（泽瓦林Zevalin，90Y标记的放射性鼠源性CD20单抗）。

靶向治疗——小分子激酶抑制剂

细胞分化增殖相关信号转导途径的关键酶有两种：一是蛋白酪氨酸激酶。受体种类有表皮生长因子受体（EGFR家族）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR家族）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族；非受体分子有Src、Ab1、Jak。二是丝氨酸/苏氨酸激酶：MAPKs、Raf、Akt。

小分子激酶抑制剂的代表药物作用于受体酪氨酸激酶，如吉非替尼（Gefitinib，Irresa/易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib，Tarceva/特罗凯）。作用于非受体酪氨酸激酶有：伊马替尼（Imatinib，Gleevec/格列卫）。作用于多个途径的激酶包括：索拉非尼（Sorafenib，Nexavar/多吉美），Vandetanib（Zactima，范得他尼），舒尼替尼（Sunitinib，Sutent），拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb）。

EGFR途径：EGFR可被配体激活，活化后的EGFR可导致受体的二聚体化，从而启动细胞内信号传导反应和基因活化，促进细胞周期的进程。其主要影响为：抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、促进细胞的去分化、促进血管生成、促进细胞的转移和侵袭。

多种肿瘤细胞可过度表达EGFR，如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可达100万至300万个。EGFR广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系统的细胞外，几乎所有组织中都有EGFR的表达，平均每个细胞受体个数为5万～10万个。

表皮生长因子受体抑制剂有两种，一是激酶抑制剂（Kinase inhibitors）：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、埃克替尼（Icotinib）；二是单克隆抗体类（Monoclonal antibodies）：西妥昔单抗（Cetuximab），尼妥珠单抗（Nimotuzumab），帕尼单抗（Panitumumab），曲妥珠单抗（Trastuzumab）。

突变基础上的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗给非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存带来了质的飞跃。现有EGFR-TKI三类研究面向不同人群。第一类面向未经选择人群——大型随机研究ECOG1594（Schiller等发表于2002年N Engl J Med），病例数为1207（n=1207）1的含铂两药化疗方案，中位生存期为8个月。

第二类两项研究面向选择人群。JMDB研究（Scagliotti等发表于2008年J Clin Oncol）顺铂/培美曲塞（n=618）2，非鳞癌患者为研究对象，中位生存率为11.8个月；IPASS研究（Yang等，2010年欧洲肿瘤内科学会ESMO年会）卡铂/紫杉醇（n=608）3，以腺癌、不吸烟患者为研究对象，中位生存率为17.4个月。

第三类研究面向基因突变人群。NEJ002研究［Inoue A等，2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会摘要7519］易瑞沙（吉非替尼Gefitinib）治疗EGFR基因敏感突变患者（n=114）4，中位生存率为27.7个月；西日本胸部肿瘤协助组（WJTOG）3405研究（Mitsudomi等发表于2009年Lancet Oncol），易瑞沙治疗EGFR基因敏感突变患者（n=86）5，中位生存率为35.5个月。

然而，EGFR-TKI耐药的发生难以避免，接受EGFR-TKI治疗的患者最终都会产生获得性耐药。Sequist等发表于Sci Transl Med2011，修订自Sequist LV2012ASCO的文献显示，现在获知的EGFR-TKI的第一个耐药机制就是T790M突变耐药占49％；其他耐药机制有：NSCLC转化为（小细胞肺癌）SCLC占11％，BRAF占2％，EMT占5％，MET基因扩增占5％，PIK3CA占2％，EGFR扩增占3％。眼下针对T790M突变耐药的药物如AZD9291，CO-1686在改善EGFR-TKI耐药方面取得了很好的效果。除了上述耐药机制明确的患者，还有23％的患者耐药机制不明确。

石远凯教授还介绍说，EGFR-TKI获得性耐药尚无标准治疗。EGFR突变型NSCLC耐药有T790突变，MET基因扩增，HGF过表达和其他耐药机制。

治疗策略1 针对耐药靶点的新药，如T790M突变耐药机制，针对一线使用EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）靶向治疗后疾病进展，产生T790M突变耐药患者。第二代不可逆性EGFR-TKI阿法替尼（Afatinib，BIBW-2992），TKI耐药患者相对风险率（RR）为7％，无进展生存期（PFS）为13周（Miller，Lan Onc 2012）；Dacomitinib（PF299804），TKI耐药患者RR为7％（Janne ASCO，2009）；Nertinib（HKI-271），TKI耐药患者RR为2％（Sequist，JCO2010）。

治疗策略2 持续EGFR-TKI治疗+化疗，联合用药克服耐药机制。如针对MET基因扩增耐药机制，可采用MET-TKI联合第二代EGFR-TKI，METMAB联合EGFR-TKI治疗；再如针对其他耐药机制，采用抗HGF AB+EGFR-TKI，不可逆EGFR-TKI+C225 HSP90抑制剂。此外还有化疗（EGFR-TKI）、局部化疗：放疗+手术等治疗策略。

Janne等2015年5月刊于《新英格兰医学杂志》（N Eng1 J Med）的研究结果显示，第三代不可逆EGFR-TKI抑制剂AZD9291，具有T790M突变导致EGFR-TKI耐药的NSCLC的抗肿瘤活性。该研究设计及主要入组标准为，既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制；EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI。剂量扩展：在最近一次治疗（EGFRTKI或化疗）疾病进展后取新的活检样本并确认肿瘤T790M突变状态为阳性或阴性；允许入组稳定且无症状的脑转移患者（至少4周不需要激素治疗）。主要终点：EGFR-TKI难治性患者（亚洲/西方）的安全性与耐受性；次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效。

其他耐药基因对应化合物的研发进展（刊于Cancer Month00 2014）显示，MET扩增机制的耐药发生率为5％～11％，可能的治疗有Cabozantinib联合厄洛替尼，LY2875358联合厄洛替尼，INC280联合吉非替尼，目前正在进行的研究有NCT1866410（Ⅱ期）、NCT01900652（Ⅱ期）、NCT01610336（IB期/II期）；HER2扩增机制的耐药发生率为12％～13％，治疗可采用高剂量间插式阿法替尼、达克替尼（Dacomitinib），正在进行的研究有NCT01647711（ⅠB期），NCT1000025（Ⅲ期vs.安慰剂，预设EGFR突变亚组分析）；PIK3CA突变机制的耐药发生率为0～5％，可能的治疗有间插式达克替尼，BKM1120联合吉非替尼，BKM112O联合厄洛替尼，正在进行的研究有NCT01858389（Ⅱ期）、NCT01487265（Ⅱ期）、NCT01570296（Ⅰ期）；ERK扩增机制的耐药发生为核苷（酸）类似物（NA），治疗可采用司美替尼（Selumetinib）联合吉非替尼，正在进行的研究有NCT02025114（ⅠB期/Ⅱ期）；BRAF V600E机制的耐药发生率为1％，治疗可采用CRC中的BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂。

实体瘤各种靶向治疗药物在中国的上市时间：2000年美罗华，2002年赫赛汀，2003年格列卫，2005年易瑞沙、恩度，2007年多吉美、特罗凯，2008年索坦，2010年安维汀、凯美纳，2013年克唑替尼、依维莫司和拉帕替尼。

靶向治疗——肿瘤基因治疗

自杀基因治疗（酶解前体药物激活基因）：胞嘧啶脱氨酶基因/5-氟-胞嘧啶系统（CD-5-FC）；抑癌基因治疗：P53、P16、Rb；反义癌基因治疗：反义Myc、Neu、k-ras；免疫基因治疗：细胞因子、MHC抗原。

□免疫治疗

激活T细胞的抗肿瘤活性，免疫检查点——抑制正常情况下可减弱免疫应答的受体。免疫检查点蛋白——如T细胞共抑制受体程序性细胞死亡蛋白1（PD1）。

CTLA-4为T细胞上的一种跨膜受体，与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节；基因重组的CTLA-4 lg可在体内外有效、特异性抑制细胞核体液免疫反应，是目前被认为较有希望的新免疫抑制靶点。

2012年发表在Ther AdV Med Oncol上的CTLA4 Ab Lpilimumab：非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究中，治疗组分为3组——序贯Chemo+lpiMAb组、联合Chemo+lpiMAb组和Chemo Tx（Carbo+Taxol）组。3组的总生存期（OS）分别为12.2个月、9.7个月和8.3个月；无进展生存期（PFS）分别为5.68个月、5.52个月和4.63个月；风险比（HR）分别为0.68，0.77，0.98；P值分别为0.023、0.094和0.47。严重不良反应更多见于lpilimumab组（联合治疗组和交替治疗组的3～4级严重不良反应发生率分别是19％和15％，vs.安慰剂组6％）。

最常见的毒副作用是小肠结肠炎（有21％的患者发生）；严重不良反应和肿瘤应答有显著的相关性（有严重AE的治疗有效率是30％vs.没有严重AE的0）；已在美国和澳大利亚批准使用，但每个治疗周期的费用高达125 000美元。

肿瘤创新药研发方向——精准医学

石远凯教授还谈到了肿瘤创新药的研发方向——精准医学。美国总统奥巴马2015年1月30日宣布推行精准医学计划，以开启一个新的医学时代。计划在对100多万名美国志愿者的基因信息分析的数据基础上，更好地了解疾病形成机制，从而研发相应药物以精准施药，获得更优的治疗效果。

精准医学项目的目标分为短期和长期两种目标。短期目标是为癌症找到更多更好的治疗手段，通过靶向药物、联合治疗和克服耐药来实现；长期目标是通过基因信息、生物样本、生活方式和电子病历，为实现多种疾病的个性化治疗提供有价值的信息；共享人群基因、环境、生活方式和电子病历等信息，来促进健康和治疗疾病。

以非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗为例，对于存在EGFR激活突变的NSCLC患者，以EGFR为作用靶点的药物分为可逆性和不可逆性两种。对可逆性EGFR突变抑制剂而言，代表药物有吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼、C225；不可逆的代表药物则有Afatinib、PF00299804。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）与RAS通路的肺癌治疗新途径∶雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（西罗莫司、CCI-779、依维莫司）；血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂代表药物有贝伐单抗、莫特沙尼（Motesanib）、索拉非尼、Vadimezan、范得他尼；MET抑制剂：MetMab；棘皮动物微管结合蛋白4（EML4）与间变淋巴瘤激酶（ALK）的融合基因EML4-ALK抑制剂：克唑替尼（Crizotinib）。胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的代表药物有Figitumumab、IMCA12、MK0646、R1507。

石远凯教授总结说：“迈向精准医学，要以临床与基础结合，建立个人生物信息港，实施跨学科、跨领域、跨地域的合作，形成疾病资信网络，实现基于分子靶向的精准医学。”□