动态对比增强MRI Tofts模型在复发-缓解型多发性硬化中的应用

尹 平 YIN Ping刘 义 LIU Yi周津如 ZHOU Jinru时晓清 SHI Xiaoqing曾 春 ZENG Chun王静杰 WANG Jingjie李咏梅 LI Yongmei

论著

动态对比增强MRI Tofts模型在复发-缓解型多发性硬化中的应用

尹 平 YIN Ping
刘 义 LIU Yi
周津如 ZHOU Jinru
时晓清 SHI Xiaoqing
曾 春 ZENG Chun
王静杰 WANG Jingjie
李咏梅 LI Yongmei

作者单位重庆医科大学附属第一医院放射科 重庆400016

目的多发性硬化（MS）具有时间、空间多发的特征，是造成青年人致残的最主要原因。本研究探讨动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）Tofts模型在MS中的应用价值及与临床评分的相关性。资料与方法回顾性分析25例复发-缓解型多发性硬化（RRMS）患者的临床资料，所有患者均行常规MRI和DCE-MRI检查，并应用两室Tofts模型后处理，定量分析MS患者病灶及看似正常的白质（NAWM）区的容积转移常数（Ktrans）、细胞外液间隙对比剂百分比（Ve）、内渗透系数（Kep）、脑血流量（CBF）及脑血容量（CBV），并与临床扩展残疾状态量表（EDSS）评分及病程进行相关性分析。结果①非强化病灶区、病灶旁NAWM区与远离病灶的NAWM区两两比较，3组间Ktrans、Kep值差异有统计学意义（χ2=6.777、22.343，P＜0.05）；但非强化病灶区的Ve与病灶旁及远离病灶的NAWM区差异均无统计学意义（P＞0.05）；②3组间CBF、CBV差异均无统计学意义（P＞0.05）；③病程与CBF呈正相关（r=0.518，P＜0.05），其余参数与EDSS评分及病程均无明显相关性（r=－0.371～0.052，P＞0.05）。结论DCE-MRI采用Tofts模型能定量分析RRMS患者病灶及NAWM区的微血管渗透及灌注特点，准确地反映RRMS患者的血流动力学变化。

多发性硬化；磁共振成像；图像增强；灌注成像；微循环；血流动力学

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经系统慢性脱髓鞘疾病，具有时间、空间多发的特征，是造成青年人致残的最主要原因[1]。动态增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是一种能无创、定量评估组织微循环特点的成像方法，主要用于定量分析肿瘤的微循环血流特点，而对MS灌注特点的研究较少[2-3]。本研究将DCE-MRI结合两室Tofts模型进行后处理，定量分析反映MS患者病灶微血管渗透性的标志物及灌注参数，绘制时间-浓度曲线及灌注伪彩图，以进一步研究MS患者病灶对比增强的病理生理及血流动力学变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2013年1月—2014年8月重庆医科大学附属第一医院临床确诊的25例复发-缓解型MS（relapsing-remitting MS，RRMS）患者，均行常规MRI及DCE-MRI检查。其中男9例，女16例；年龄19～78岁，平均（43±16）岁。临床扩展残疾状态量表（expanded disability states scale，EDSS）评分0～5分，中位数1.0分。病程0.25～16.5年，平均（4.56±4.18）年。20例接受MRI检查时处于缓解期，5例临床症状复发，检查前3个月均未接受激素治疗。患者均无心脑血管疾病及颅内肿瘤等病变。所有患者检查前均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR系统，Spectris Solaris EP MR专用高压注射器，对比剂采用通用钆双胺注射液。所有患者使用头部8通道相控阵线圈。扫描方案包括平扫T1WI FLAIR，T2WI FLAIR，T1WI DCE-MRI以及T1WI常规增强。常规MRI扫描后行DCE-MRI灌注扫描，采用3D T1WI快速扰相梯度回波（spoiled gradient recalled echo，SPGR）序列先行多翻转角（3°、6°、9°、12°、15°）扫描，再行灌注扫描。灌注扫描的前三期完成后注射对比剂，使用双筒高压注射器，经肘前静脉团注钆双胺注射液，剂量0.2 ml/kg，流速2 ml/s，注射完毕后立即用生理盐水20 ml以相同流速冲洗连接管道及静脉，推注对比剂同时启动扫描。灌注扫描参数：矩阵256×160，激励次数1，TR 6.664 ms，TE 2.8 ms，视野24 cm，层厚5 mm，空间分辨率1.5 mm×0.9 mm×5 mm，时间分辨率0.1431 s，带宽31.25 kHz，灌注时翻转角为12°。以侧脑室体部为中心，共扫描12层，灌注扫描时间4 min，每期6 s，共40期，采集360帧图像。病灶数量由T2WI FLAIR像高信号病灶决定，病灶＞5 mm纳入研究对象，而病灶是否强化由常规T1WI增强序列判断。

1.3 图像后处理 采用GE Omni Kinetics软件进行灌注参数分析。①采用Tofts模型，用对比剂到达动脉前所有时间点的平均值计算基线图，选择评价感兴趣区（ROI）的动脉输入函数模型，绘制时间-浓度曲线。②分别选取脑内非增强病灶、病灶旁看似正常的白质（normal-appearing white matter，NAWM）区及远离病灶NAWM区勾画多个ROI，获取反映血液渗漏到血管外细胞外液间隙（extravascular extracellular space，EES）速率的参数即容积转移常数（volume transfer constant，Ktrans），反映细胞外液间隙对比剂百分比（volume of EES per unit volume of tissue，Ve）、内渗透系数（rate constant between EES and blood plasma，Kep）及脑灌注参数，包括脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）。③同时绘制时间-浓度曲线及灌注伪彩图。ROI由2名工作15年以上的放射科医师手动勾画，意见不一致时协商讨论后判定。④评估DCE-MRI各渗透、灌注参数与EDSS评分及病程的相关性。本研究将离病灶≤5 mm确定为病灶旁NAWM区[4]，选取对侧相应大脑半球无病灶的区域为远离病灶NAWM区，以排除因生理性灌注差异导致的假阳性结果。病灶纳入标准：病灶直径＞5 mm，选择病灶最大中心层面勾画，ROI的大小随病灶大小适当调整，范围20～30 mm2。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件，Ktrans、Ve、Kep、CBF、CBV采用中位数（四分位数间距）表示，采用SAS 9.2软件对上述指标进行Kruskal-Wallis H秩和检验，再用Nememyi法对Kruskal-Wallis H秩和检验显示差异有统计学意义的指标行组间两两比较，灌注参数与EDSS评分及病程的相关性采用Spearman秩相关分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常规MRI对RRMS病灶的检出情况 25例RRMS患者平扫T2 FLAIR上观察共发现直径＞5 mm的病灶108个，最大者直径约2 cm，病灶主要位于额顶颞叶，其中侧脑室旁病灶最多，部分病灶融合。

2.2 MS患者的微血管渗透、灌注参数及灌注伪彩图

2.2.1 Ktrans值比较 非强化病灶区、病灶旁NAWM区与远离病灶的NAWM区两两比较，3组间Ktrans差异有统计学意义（P＜0.05）。MS患者非强化病灶的Ktrans明显高于病灶旁及远离病灶的NAWM区，差异有统计学意义（P＜0.05），而病灶旁与远离病灶的NAWM区的Ktrans差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.2 Ve比较 非强化病灶的Ve值与病灶旁及远离病灶的NAWM区比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），病灶旁NAWM区与远离病灶的NAWM区的Ve值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.3 Kep比较 非强化病灶的Kep值与病灶旁及远离病灶的NAWM区比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），非强化病灶明显高于NAWM区；而病灶旁NAWM区与远离病灶的NAWM区的Kep值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.4 脑灌注参数比较 非强化病灶的灌注参数CBF、CBV略高于NAWM区，与病灶旁、远离病灶的NAWM区比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；病灶旁NAWM区的CBF、CBV值均与远离病灶的NAWM区差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 RRMS患者非强化病灶及NAWM区各渗透、灌注参数比较[中位数（四分位数间距）]

2.2.5 DCE-MRI渗透参数伪彩图 渗透参数Ktrans伪彩图显示MS患者非强化病灶及NAWM区主要呈低渗透、低灌注性，但非强化病灶为相对高灌注（黄绿色），明显高于NAWM区（蓝绿色或深蓝色），见图1。

图1 男，32岁，RRMS。A.时间-浓度曲线；增强扫描T1图示左侧脑室后角旁类圆形低信号病灶（箭），病灶无明显强化，ROI 1位于病灶区（不规则形，箭），ROI 2位于病灶旁NAWM区（方形），ROI 3位于远离病灶的NAWM区（圆形，B）；Ktrans图示非强化病灶[0.1693（0.1009～0.2669）]明显高于病灶旁NAWM区[0.1302（0.0716～0.2409）]及远离病灶的NAWM区[0.1432（0.0846～0.2148）]，非强化病灶伪彩图以黄绿色为主，代表较高渗透值；而NAWM区以蓝色为主，代表低渗透值（C）

2.3 非强化病灶灌注参数与EDSS评分及病程的相关性 MS患者的病程与CBF呈正相关（r=0.518，P＜0.05），非强化病灶的其余参数与EDSS评分及病程均无明显相关性（r=－0.371～0.052，P＞0.05）。

3 讨论

3.1 MS病灶及NAWM区的病理改变 MS典型斑块表现为垂直于侧脑室周围沿静脉走行的Dawson's fingers征，其主要病理过程包括炎性脱髓鞘、轴突消失及胶质细胞再生[5-6]。MS不同病灶的病理学改变不同，活动病灶主要是病灶中心严重的轴索破坏、胶质细胞增生、脱髓鞘、缺血性改变，病灶周围血管代偿性扩张，形成侧支循环[5,7]；非活动期病灶有两种改变，一种主要是胶质细胞增生，胶原纤维增殖而形成血管闭塞；另一种主要是损伤后炎症活动的重建导致部分血管扩张[4]。

既往认为NAWM区在组织病理学不会出现脱髓鞘病灶的微循环异常[8]，但是由于MS病灶空间的多发性及病灶对周围白质的影响，NAWM区也显示了增大的小胶质细胞增多及炎症细胞浸润。Lund等[9]的研究显示MS患者NAWM区也存在血-脑屏障破坏。Bester等[10]的研究发现NAWM区的灌注特点与病灶急性炎症程度有关。Moll等[4]认为NAWM区的病理改变与离病灶的距离有关。因此，本研究采用定量灌注方法分析了病灶周围及远离病灶的NAWM区微血管的渗透性及灌注异常，推测MS脑内NAWM区的病理生理及隐匿性改变。

3.2 DCE-MRI结合两室Tofts模型定量分析MS的原理DCE-MRI采用特殊序列结合各种数学模型，可更准确地对灌注特点进行定量分析[2]。DCE-MRI是先通过多翻转角求出T1值。在注射小分子量对比剂后，对比剂从血管内扩散到组织间隙，结合血流动力学模型评估对比剂的渗透能力，从而反映局部组织的微循环。Tofts模型是最经典的两室线性模型，适合于分析微血管化的组织[11-12]，其主要渗透参数包括Ktrans、Kep、Ve，Ktrans反映血液渗漏到血管外细胞外液间隙速率的参数；Ve反映细胞外液间隙的对比剂百分比，可间接反映细胞密度；Kep反映EES向血浆内的渗透转移率。

3.3 DCE-MRI Tofts各渗透参数、灌注参数与临床评分的关系 本研究结果显示，非强化病灶Ktrans、Kep明显高于病灶旁及远离病灶的NAWM区，差异均有统计学意义，这可能与病灶存在血管炎性扩张、导致血管通透性增加有关。另外，NAWM区由于髓鞘蛋白及巨噬细胞等浸润，单位体素内细胞密度增加，引起EES减少，微血管的渗透性也随之减少。

病灶旁NAWM区的Ktrans、Kep值与远离病灶的NAWM区无明显差异，可能与处于非活动期病灶旁NAWM区胶质细胞增生、周围血管扩张不明显有关。

本研究结果显示，在没有强化病灶的CBF、CBV略高于NAWM区，这与既往研究[13-14]一致，提示炎症活动损伤后的重建导致部分血管扩张；但两者差异无统计学意义，提示非强化病灶有一定程度的血管扩张，但血流灌注改变不明显。

患者病程与CBF呈正相关，提示随着病程的增加，血-脑屏障破坏加重，病灶的血流相应增加。本研究显示非强化病灶渗透、灌注参数与EDSS评分无明显相关性，提示本组纳入的RRMS患者处于稳定期。

总之，基于T1WI的DCE-MRI单室Tofts模型能定量分析RRMS患者非强化病灶及NAWM区的灌注及渗透特点，可以准确地反映RRMS的血流动力学改变。

[1]Rumzan R,Chen X,Li YM. Gray matter involvement in patients with multiple sclerosis as shown by magnetic resonance imaging. Chin Med J (Engl),2012,125(13): 2361-2364.

[2]Yuan J,Chow SK,Zhang QW,et al. The use of dynamic tracer concentration in veins for quantitative DCE-MRI kinetic analysis in head and neck. PLoS One,2013,8(3): e59885.

[3]Cramer SP,Larsson HB. Accurate determination of bloodbrain barrier permeability using dynamic contrast-enhanced T1-weighted MRI: a simulation and in vivo study on healthy subjects and multiple sclerosis patients. J Cereb Blood Flow Metab,2014,34(10): 1655-1665.

[4]Moll NM,Rietsch AM,Thomas S,et al. Multiple sclerosis normal-appearing white matter: pathology-imaging correlations. Ann Neurol,2011,70(5): 764-773.

[5]曾春,李咏梅,罗天友,等. 动态磁敏感对比MR灌注成像对多发性硬化的研究. 临床放射学杂志,2010,29(8): 1009-1013.

[6]肖慧,马林. 磁共振成像在视神经脊髓炎中的应用进展. 中国医学影像学杂志,2010,18(1): 63-67.

[7]Stadelmann C,Wegner C,Brück W. Inflammation,demyelination,and degeneration-recent insights from MS pathology. Biochim Biophys Acta,2011,1812(2): 275-282.

[8]Kipp M,Van der Valk P,Amor S. Pathology of multiple sclerosis. CNS Neurol Disord Drug Targets,2012,11(5): 506-517.

[9]Lund H,Krakauer M,Skimminge A,et al. Blood-brain barrier permeability of normal appearing white matter in relapsingremitting multiple sclerosis. PLoS One,2013,8(2): e56375.

[10]Bester M,Forkert ND,Stellmann JP,et al. Increased perfusion in normal appearing white matter in high inflammatory multiple sclerosis patients. PLoS One,2015,10(3): e0119356.

[11]Sourbron SP,Buckley DL. On the scope and interpretation of the Tofts models for DCE-MRI. Magn Reson Med,2011,66(3): 735-745.

[12]宋琼,马静,饶圣祥,等. MR全肝增强灌注Tofts模型分析对肝癌微循环功能状态的影像生物学标记物的评价研究.放射学实践,2013,28(6): 662-665.

[13]Ge YL,Law M,Johnson G,et al. Dynamic susceptibility contrast perfusion MR imaging of multiple sclerosis lesions: characterizing hemodynamic impairment and inflammatory activity. Am J Neuroradiol,2005,26(6): 1539-1547.

[14]Law M,Saindane AM,Ge YL,et al. Microvascular abnormality in relapsing-remitting multiple sclerosis: perfusion MR imaging findings in normal-appearing white matter. Radiology,2004,231(3): 645-652.

（本文编辑 张春辉）

Dynamic Contrast-enhanced MRI with Tofts Model in Relapsing-remitting Multiple Sclerosis

PurposeMultiple sclerosis (MS) is characterized by time and spatial multiple,and it is the main reason for disabled young people. This paper aims to investigate the application of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) with dual-compartment Tofts model in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) and its correlation with clinical scoring.Materials and MethodsThe clinical data of 25 patients with RRMS were retrospectively studied. The patients underwent the conventional MRI and the DCE-MRI examination. The result was processed by dualcompartment Tofts model and quantitative measurement was carried out in terms of volume transfer constant (Ktrans),rate constant between EES and blood plasma (Kep) and the volume of EES per unit volume of tissue (Ve),cerebral blood flow (CBF) and cerebral blood volume (CBV) of the lesions and normal-appearing white matter (NAWM) regions. The correlation between imaging biomarkers,expanded disability states scale (EDSS) and disease duration were also analyzed.Results① The differences of MR imaging biomarkers Ktransand Kep were significant between the regions of nonenhancing (NE) lesions,the NAWM regions near NE lesions and the NAWM regions far from NE lesions (χ2=6.777 and 22.343,P＜0.05); however,Ve in the NE lesions had no significant differences compared with that in the NAWM regions near and far from NE lesions (P＞0.05). ②The CBF and CBV among these three groups had no significant differences (P＞0.05). ③The CBF of NE lesions was significantly correlated with disease duration (r=0.518,P＜0.05); however,the other markers like Ktrans,Kep,Ve,CBF and CBV were neither significantly correlated with EDSS nor with disease duration (r=－0.371-0.052,P＞0.05).ConclusionDCE-MRI with Tofts model can quantitatively measure microvascular permeability and perfusion characteristics of lesions and NAWM regions,which thus reflects hemodynamic changes in patients with multiple sclerosis.

Multiple sclerosis; Magnetic resonance imaging; Image enhancement; Perfusion imaging; Microcirculation; Hemodynamics

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.12.004

李咏梅

Department of Radiology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China

Address Correspondence to: LI Yongmei E-mail: lymzhang70@aliyun.com

国家自然科学基金面上项目（81371523）；国家临床重点专科建设项目（国卫办医函[2013]544号）；重庆市卫生局医学科研重点项目（2011-1-031；2012-1-017）。

R744.1；R445.2

2015-08-14

修回日期：2015-10-18

中国医学影像学杂志2015年 第23卷12期：892-895

Chinese Journal of Medical Imaging 2015 Volume 23(12): 892-895