早发冠心病患者血清骨保护素水平及其临床危险因素

早发冠心病患者血清骨保护素水平及其临床危险因素

韩全乐毛瑞英王金艳刘晓明张庆华刘晓堃张琦于佳新

(河北医科大学附属唐山工人医院心内科，河北唐山063000)

摘要〔〕目的研究早发冠心病患者血清骨保护素水平及相关危险因素。方法以胸痛就诊患者455例，根据冠脉造影结果确诊为冠心病者370例，冠心病组按年龄(男≤55岁，女≤65岁)分为早发冠心病组267例，晚发冠心病组103例。早发冠心病组按年龄分为3个亚组，1亚组(男≤35岁，女≤45岁)56例，2亚组(35<男≤45岁，45<女≤55岁)84例，3亚组(45<男性≤55岁，55<女性≤65岁)127例；冠脉造影正常者85例为对照组。详细记录患者的一般情况包括：年龄、性别、体重指数、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、血脂异常病史、冠心病家族史等危险因素。采用酶联免疫方法检测血清骨保护素水平，经统计分析血清骨保护素和早发冠心病及相关危险因素相关性。结果①对照组与冠心病组在年龄、性别等各个危险因素比较存在显著性差异(P<0.05)，骨保护素水平与冠心病发病呈正相关，与早发冠心病亦呈正相关。 ②早发冠心病组在性别、冠心病家族史、高血压病史、糖尿病病史、吸烟等方面与晚发冠心病组比较均有统计学差异(P<0.05)；早发冠心病组在高敏C-反应蛋白、体重指数、饮酒、骨保护素等方面与晚发冠心病组无统计学差异(P>0.05)。晚发冠心病组在危险因素个数、血脂异常、尿酸等方面与早发冠心病组存在显著差异(P<0.05)。③早发冠心病组中3亚组各个危险因素较晚发冠心病组各危险因素无统计学差异(P>0.05)；1亚组在性别、吸烟、冠心病家族史与晚发冠心病组存在显著差异(P<0.01)。结论血清骨保护素水平可预示冠脉病变进展；性别、吸烟、冠心病家族史为早发冠心病最危险因素；早发冠心病年龄界限应该提前。

关键词〔〕早发冠心病；危险因素；高血压；糖尿病；血脂异常；骨保护素；高敏C-反应蛋白；家族遗传

中图分类号〔〕R541.4〔文献标识码〕A〔

基金项目：唐山市科技计划项目(No.13130258a)

通讯作者：刘晓堃(1972-)，男，博士，主任医师，硕士生导师，主要从事冠心病研究。

第一作者：韩全乐(1978-)，男，主治医师，在读博士，主要从事冠心病研究。

冠心病(CHD)是目前严重危害人类健康及生命安全的主要疾病之一。中国CHD死亡人数已列世界第二位，其中早发CHD〔1～3〕(男性≤55岁，女性≤65岁)是一种比较特殊类型，主要是发病年龄早，病情重，对社会家庭造成影响更大，引起人们更多的重视。近年研究表明早发CHD有逐年增加趋势，且发病年龄更趋年轻化。其中50%患者的危险性不能由这些已经建立的传统的心血管危险因素得以解释。一些新的检测指标在心血管疾病中的作用受到重视。研究〔4～6〕发现骨保护素(OPG)通过提高内皮细胞存活来防止炎症细胞因子的血管损害作用。本研究旨在明确血清OPG和早发CHD相关性，探讨早发CHD不同年龄段的危险因素特点。

1对象和方法

1.1对象及分组选择2010年12月至2013年6月在我院心内科以胸痛住院患者455例，根据冠脉造影结果确诊为CHD者370例，CHD组按年龄(男性≤55岁，女性≤65岁)分为早发CHD组267例，男151例,女116例,平均年龄(42.14±8.32)岁；晚发CHD组103例，男53例,女50例,平均年龄(63.11±9.48)岁；早发组按年龄分为三个亚组，1亚组(男≤35岁，女≤45岁)56例，男53例,女3例,平均年龄(30.15±7.92)岁；2亚组(35<男≤45岁，45<女≤55岁)84例，男48例,女36例,平均年龄(43.11±7.68)岁；3亚组(45<男≤55岁，55<女≤65岁)127例，男65例,女62例,平均年龄(56.14±6.38)岁；冠脉造影正常非CHD者85例为对照组，男40例,女45例,平均年龄(43.71±8.79)岁。详细记录患者的一般情况包括：年龄、性别、体重指数(BMI)、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、血脂异常病史、冠心病家族史等危险因素。

1.2冠脉造影由心内科专业医师操作,进行常规冠脉造影检查,≥50%冠脉狭窄病变累及主要冠状动脉即诊断CHD，主要血管包括：左主干，前降支(对角支)，回旋支(钝缘支)，右冠脉及中间支。

1.3相关指标界定及测量吸烟史：连续吸烟1年以上为有吸烟史，戒烟10年以上视为不吸烟；饮酒史：平均每天>3个标准杯(1个标准杯相当于12 g酒精，约合360 g啤酒或100 g葡萄酒，30 g白酒)，连续饮酒超过1年以上为有饮酒史；高血压病诊断符合《2010中国高血压防治指南修订版》：血压测定采用经校正的汞柱式血压计，规定在测量前至少静坐5 min，测坐位右上臂血压，非同日重复测2次，取平均值，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg或正在服用降压药物者。糖尿病诊断符合《2012ADA糖尿病诊疗指南》；糖尿病诊断标准：①糖尿病症状+任意时间血糖水平≥11.1 mmol/L;或空腹血糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，2 h PG水平≥11.1 mmol/L；或有糖尿病史认定为糖尿病。②如无症状需2次以上血糖水平检查异常。冠心病阳性家族史：一级亲属男性≤55岁，女性≤65岁患冠心病。所有患者均除外继发性高血压、动脉炎症、心房颤动、心力衰竭及其他器质性心脏病,且除外恶性肿瘤、严重肝肾疾病、风湿性疾病。

1.4方法所有患者接诊后取静脉血5 ml 30 min内低速3 000 r/min离心10 min后，取血清封管-20℃冰箱冻存，采用荧光ELISA测定血清高敏C-反应蛋白(hs-CRP)浓度(试剂盒购自上海欣生物试剂有限公司)。取静脉血5 ml 30 min内低速1 000 r/min离心10 min后，取血清封管-70℃冰箱冻存，采用固相夹心法ELISA(试剂盒购自上海抚生生物科技有限公司)检测OPG水平。所有患者次日空腹取静脉血用Au2700型全自动分析仪(日本OLYMPUS公司)测量总胆固醇(TC)、尿酸(UA)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)等。所有患者急诊或择期行冠脉造影术检查。

1.5统计学方法采用SPSS13.0软件包行方差分析、LSD法及χ2检验。

2结果

对照组与冠心病组在年龄、性别等各个危险因素比较存在显著性差异(P<0.05)，骨保护素水平与冠心病发病呈正相关，与早发冠心病亦呈正相关。早发冠心病组在性别、冠心病家族史、高血压病史、糖尿病病史、吸烟等方面与晚发冠心病组比较均有统计学差异(P<0.05)；早发冠心病组在高敏C-反应蛋白、体重指数、饮酒、骨保护素等方面与晚发冠心病组无统计学差异(P>0.05)。晚发冠心病组在危险因素个数、血脂异常、尿酸等方面与早发冠心病组存在显著差异(P<0.05)。早发冠心病组中3亚组各个危险因素较晚发冠心病组各危险因素无统计学差异(P>0.05)；1亚组在性别、吸烟、冠心病家族史与晚发冠心病组存在显著差异(P<0.01)。见表1。

表1　各组一般临床资料比较 ± s)

1)：1亚组与2亚组比较；2)：2亚组与3亚组比较；3)：3亚组与晚发CHD组比较

3讨论

冠心病是指因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌功能障碍和(或)器质性病变。它是内在危险因素〔7～9〕：年龄、性别、冠心病家族史；与外在环境危险因素〔10～12〕：吸烟、血脂异常、糖尿病、高血压、肥胖、炎症等共同作用的结果。遗传因素是早发CHD主要危险因素之一，随着分子生物学发展及人类基因组计划实施，有研究〔13〕从基因水平阐明家族史是早发CHD主要危险因素，研究证实染色体2q21.1-22与xq23-26极有可能是早发冠心病的致病基因位点。载脂蛋白E、凝血因子Ⅶ、血小板膜糖蛋白、纤维蛋白原等的基因突变，血管紧张素转化酶、亚甲基四氢叶酸还原酶等基因多肽性均有报道与早发CHD有关〔14，15〕。一级亲属的CHD病史特别是早发CHD病史，不仅使CHD的患病风险增加，而且使CHD发病年龄明显提前〔16〕。本研究结果也充分验证了这一点。国内外普遍研究〔17〕认为吸烟(包括被动吸烟)是早发CHD主要危险因素，这与吸烟损伤血管内皮，引起血管内皮功能失调，引发炎症和冠脉痉挛，最终导致动脉粥样硬化、斑块破裂、急性血栓形成。性别既是CHD危险因素之一，也是一个常见混杂因素，特别是早发CHD患者，男性发生率远高于女性〔18〕，这由于男性自身的生理特点有关，令一方面与男性更多吸烟暴露有关。临床流行病学研究显示，老年CHD男女比例无明显差异，早发CHD患者主要为男性，女性CHD发病比男性晚10年，这主要与女性雌激素保护有关〔19〕。

本研究一方面说明随着CHD发病率提高，早发CHD发病年龄出现年轻化趋势，另一方面说明CHD发病年龄结构发生变化以及各年龄结构危险因素构成发生变化，早发CHD年龄界限需提前，需要我们根据实际情况有针对性地对早发CHD的预防与治疗做进一步调整，使其更科学更合理。

尽早发现冠状动脉粥样硬化及预防动脉粥样硬化斑块破裂是延缓CHD发生发展最主要手段。但是目前CHD具体发病机制尚未完全明确，在临床早发CHD患者中，仍有一部分依靠现有危险因素未能完全解释的冠心病的发生。针对这部分患者，依靠传统危险因素的预防显得有些力不从心。但可以尽量做到早发现、早治疗。在众多的脂质沉积、炎症反应、流体力学影响、基因变异等机制中，研究发现OPG与CHD发生发展存在明显相关性〔3，20〕，OPG是肿瘤坏死因子受体家族一员。OPG的表达受多种因素的调控如体内的一些激素和细胞因子如甲状旁腺激素、血小板衍生生成因子、Ca2+、肾上腺素等。OPG〔4～6〕可以在血管内皮细胞、平滑肌细胞中表达和释放，IL-1和TNF-α刺激内皮和平滑肌细胞后可以有OPG的表达，成纤维生长因子(bFGF)、血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)、血小板衍生生长因子(PDGF)也可调节OPG表达。OPG通过提高内皮细胞存活来防止炎症细胞因子的血管损害作用。研究〔20〕显示行冠状动脉造影患者检测血清中OPG，结果显示：OPG在冠脉狭窄的患者与冠脉无狭窄的患者显著升高，多元Logistic回归分析显示血清中OPG与冠心病病变程度显著相关。尸检发现发生粥样硬化斑块破裂的纤维帽局部有大量的活化的巨噬细胞、泡沫细胞浸润，提示为一种炎性反应：斑块内炎症细胞及共炎性产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降解是造成斑块不稳定、破裂的主要原因。本研究中早发冠心病与骨保护素水平呈正相关，对于早发冠心病早发现具有指导作用。

本研究显示性别、吸烟、冠心病家族史是早发冠心病最危险因素，患者血清OPG与早发冠心病存在很好的相关性。早发冠心病3亚组发病危险因素特点已无异于晚发冠心病，早发冠心病年龄界限应提前，使得更有针对性的对早发冠心病的预防与治疗做进一步调整，使其更科学更合理。为降低早发冠心病致死率与致残率提供帮助。

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〔2014-06-25修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)