克唑替尼治疗ALK融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者的疗效分析

郑明英 张力

中国医学科学院北京协和医院呼吸内科，北京 100730

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，每年的新发病例平均数超过160万，其中85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而 50%以上的NSCLC患者在初诊时已是晚期[1]。自2004年科学家们发现吉非替尼对EGFR基因突变阳性的肺癌患者有良好的治疗效果后[2-3]，NSCLC的治疗进入个体化时代。2007年，科学家们又发现了另一个与肺癌相关的融合基因，即棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK）融合基因，而其中针对EML4¯ALK融合基因靶点的小分子抑制剂克唑替尼（crizotinib）也在多项研究中被证实具有良好的临床疗效及耐受性[4]。本研究总结了我院17例EML4¯ALK融合基因阳性的NSCLC患者的临床病理特点，并分析了克唑替尼治疗此类型患者的临床疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛查2012年至2014年在本院呼吸内科肺癌中心接受基因突变检测的肺癌患者的临床资料，共收集到了17例EML4¯ALK融合基因阳性的NSCLC患者。这17例患者的平均年龄为52岁，其中男性有9例（52.94%），女性有8例（47.05%）。患者的病理类型均为肺腺癌，其中包括印戒细胞癌1例；根据TNM肿瘤分期，16例（94.12%）为Ⅳ期，1例为Ⅲa期。12例接受了EGFR基因突变的检测，但结果均为阴性。3例（17.65%）有既往吸烟史。14例（82.35%）接受过克唑替尼的治疗，3例（17.65%）从未接受过克唑替尼的治疗。

1.2 治疗方法

14名患者接受克唑替尼治疗，用法为250 mg，一天2次，疗程至少为4周。

1.3 观察指标

1.3..11近期疗效 治疗3～4周后，参照RECIST 1.1标准评价近期疗效，包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。以CR+PR计算客观缓解率（objective response rate，ORR）。无进展生存期（progression-free survival，PFS）是指患者从首次用药至观察到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔（以发生在先的事件计算），在数据截止时尚未进展或死亡的患者及研究中失访的患者将以其最后一次肿瘤评价的日期为准进行统计计算。

1.3..22生活质量评价 采用欧洲癌症研究与治疗组织的肺癌生活质量量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C-30，EORTC QLQ-C30）来评估患者的生活质量。生活质量总分及各领域得分计分方法采用国际统一计分方法。收集克唑替尼治疗前及治疗3～4周后的EORTC QLQ-C30评估表，通过前后两组的差值比较生活质量的变化，以差异≥10分的平均变化为有临床意义。

1.3..33不良反应 按美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的常见不良反应评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版来评价患者的不良反应。

1.3..44随访 随访方式包括电话随访、门诊复查等，以追踪患者经过克唑替尼治疗后疗效、生活质量、不良反应等。其中有3例患者失访。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据的处理，计量资料采用均数±标准差的形式表示，治疗前后的生活质量评估采用配对t检验，以P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 研究结果

2.1 近期疗效

随访的14例患者中，2例患者缺乏影像学等相关资料，即入组的17例患者中共有12例可以进行疗效评估。截至2014年6月，11例（91.67%）患者的疗效达到PR，1例（8.33%）患者的疗效为SD，ORR为91.67%。

2.2 生活质量的评估

14例口服克唑替尼的患者中，共10例患者接受了治疗前及治疗3～4周后的生活质量评估（表1）。结果显示，患者躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能、总体健康状态、疲乏、气促、失眠、食欲缺乏、便秘的比较均具有临床意义，其中躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能、总体健康状态、疲乏、恶心呕吐、疼痛、气促、失眠、腹泻、经济困难的项目在治疗前后均得到改善，但食欲缺乏、便秘两个症状在治疗后有所加重。此外，从配对t检验评估治疗前后生活质量的结果可看出，克唑替尼治疗前与治疗3～4周后对比，患者的整体生活状况（P=0.000）、失眠（P=0.004）和便秘（P=0.001）的评分差异均具有显著的统计学意义；其余项目评分的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表11 患者治疗前后生活质量评分的比较（

表11 患者治疗前后生活质量评分的比较（

项目躯体功能角色功能情绪功能认知功能社会功能总体健康状况疲乏恶心呕吐疼痛气促失眠食欲缺乏便秘腹泻经济困难治疗前62.67±36.81 40.00±36.17 53.33±27.27 66.67±20.79 31.67±14.59 25.00±28.60 51.11±26.81 25.00±26.35 36.67±29.19 40.00±30.63 56.67±27.44 30.00±18.92 16.67±28.33 20.00±28.11 86.67±17.21治疗3～4周后78.67±23.26 50.00±36.00 68.3.2.50 78.33±20.86 41.67±41.01 51.67±29.87 40.00±35.60 20.00±42.16 29.99±39.91 23.33±16.10 23.33±16.10 36.66±42.89 40.00±34.43 16.87±17.37 80.00±32.20差值16.00±26.89 10.00±25.09 15.00±15.62 11.67±15.81 10.00±38.65 26.67±11.65-11.11±30.54-5.00±24.91-6.67±26.29-16.67±23.57-33.33±27.22 43.89±6.67 23.33±16.10-3.13±36.71-6.67±37.84 P值0.093 0.239 0.014 0.044 0.434 0.000 0.280 0.541 0.443 0.052 0.004 0.642 0.001 0.793 0.591

2.3 不良事件

在克唑替尼治疗过程中，14例随访资料完整的患者均出现了不良事件，但多为1～2级。不良反应主要表现为食欲缺乏（78.57%）、恶心（78.57%）、便秘（64.29%）和腹泻（57.14%）的消化道症状；其次为谷丙转氨酶升高（64.29%）和视觉障碍（57.14%），还有1例患者出现了2次严重的不良事件，且均为中性粒细胞减少。

3 讨论

EML4¯ALK融合基因主要出现在年轻的、吸烟或非吸烟的肺腺癌患者中[5-8]，且其在肺癌中的发生率和性别、种族无明显关系。但在病理方面，EML4¯ALK融合基因与腺癌的发生相关，目前的研究发现其更常见于以实性腺癌或印戒细胞癌为主的肿瘤组织中[5-6，9-11]；既往研究发现，在腺鳞癌中可见EML4¯ALK融合基因阳性表达，但在缺乏腺癌成分的鳞癌中罕见EML4¯ALK融合基因[12]。

本研究中，17例EML4¯ALK融合基因阳性NSCLC患者的平均年龄为52岁，3例（17.65%）患者有吸烟史，病理类型均为肺腺癌；与既往文献报告的EML4¯ALK融合基因主要出现在年轻、不吸烟或轻度吸烟、肺腺癌患者的特征相符。此外，本研究中有12例患者同时接受了EGFR基因突变的检测，结果均为野生型，这与之前的绝大多数报告相符[4，6，9，13-15]。例如，Shaw 等[6]对 19 例 EML4¯ALK融合基因阳性的患者进行EGFR和KRAS突变状态的检测时，并没有发现EGFR和KRAS基因突变，认为EML4¯ALK融合基因与这两种基因突变不同时发生。但是也存在特殊病例，Zhang等[8]发现，1例中国女性腺癌患者同时存在EML4¯ALK基因与EGFR第19号外显子的突变；Koivunen等[16]在1例日本腺癌患者身上发现了同时存在的EML4-ALK融合基因和EGFR基因的突变；Martelli等[17]也在1例54岁男性肺腺癌患者身上发现同时存在的EML4¯ALK融合基因和KRAS基因的突变。EGFR和KRAS野生型与EML4-ALK突变是否具有相关性还需要进一步探讨。

克唑替尼目前是EML4¯ALK融合基因阳性的晚期肺癌患者一线治疗的最佳选择。它是一种ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，可特异性靶向抑制EML4-ALK，同时也可抑制c-MET和ROS1等信号通路。克唑替尼在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期系列研究中均具有良好的表现，并在不同的临床研究中被反复验证。其治疗EML4¯ALK融合基因阳性的NSCLC时，患者的ORR为60%～74%，PFS为7.7～10.9个月[18-22]。本研究共入组了17例EML4¯ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，其中14例患者接受克唑替尼治疗。结果显示，在可评估疗效的12例患者中，91.67%（11/12例）患者的疗效达到PR，8.33%（1/12例）患者的疗效为SD，ORR为91.67%。但由于本研究样本量小，ORR明显优于既往研究结果。

在Profle 1005及Profile 1007研究中，应用克唑替尼治疗的常见不良反应为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、食欲缺乏和疲乏等症状[20-21]。Profile 1005研究[20]显示，在57例患者中，50%～56%的患者在第2、第3或第4个周期时会经历视力障碍，通常发生在上午（至中午）和（或）晚上（16点以后），持续时间≤30 s或在30 s～1 min。大多数视力障碍患者无难以适应照明的情况（在夜间或视力障碍中看到昏暗或明亮的灯光），50%～60%的患者日常生活不受影响。本研究中，随访的14例患者在接受克唑替尼治疗后，出现的不良反应主要为消化道症状，其次是谷丙转氨酶升高等，大部分为1～2级，与文献报道一致。有文献报道，EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者在接受克唑替尼治疗后生活质量得到较大改善，本研究中共10例患者完成了治疗前及治疗3～4周后的EORTC QLQ-C30表，结果显示患者接受克唑替尼治疗后的生活质量得到了整体的改善，这与既往研究结果类似。

总之，克唑替尼治疗EML4¯ALK融合基因阳性NSCLC患者是靶向治疗史上的一项重大突破，具有很好的有效性和安全性，不良反应轻微。但由于可收集的病例数较少，故其结论仍需要进一步扩大样本量来验证。

［1］Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2012,62(1):10-29.

［2］Lynch TJ,Bell DW,Sordella R,et al.Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J].N Engl JMed,2004,350(21):2129-2139.

［3］Paez JG,Jänne PA,Lee JC,et al.EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy[J].Science,2004,304(5676):1497-1500.

［4］Soda M,Choi YL,Enomoto M,et al.Identification of the transforming EML-4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer[J].Nature,2007,448(7153):561-566.

［5］Inamura K,Takeuchi K,Togashi Y,et al.EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations,a TTF-1 cell lineage,an acinar histology,and young onset[J].Mod Pathol,2009,22(4):508-515.

［6］Shaw AT,Yeap BY,Solomon BJ,et al.Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement:a retrospective analysis[J].Lancet Oncol,2011,12(11):1004-1012.

［7］Sun Y,Ren Y,Fang Z,et al.Lung adenocarcinoma from East Asian never-smokers is a disease largely defined by targetable oncogenic mutant kinases[J].J Clin Oncol,2010,28(30):4616-4620.

［8］Zhang X,Zhang S,Yang X,et al.Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression[J].Mol Cancer,2010,9(1):188.

［9］Wong DW,Leung EL,So KK,et al.The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS[J].Cancer,2009,115(8):1723-1733.

［10］Takahashi T,Sonobe M,Kobayashi M,et al.Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion gene[J].Ann Surg Oncol,2010,17(3):889-897.

［11］Yoshida A,Tsuta K,Watanabe S,et al.Frequent ALK rearrangement and TTF-1/p63 co-expression in lung adenocarcinoma with signet-ring cell component[J].Lung Cancer,2011,72(3):309-315.

［12］Chaft JE,Rekhtman N,Ladanyi M,et al.ALK-rearranged lung cancer:adenosquamous lung cancer masquerading as pure squamous carcinoma[J].J Thorac Oncol,2012,7(4):768-769.

［13］Inamura K,Takeuchi K,TogashiY,et al.EML4-ALK fusion is linked to histological characteristics in a subset of lung cancers[J].J Thorac Oncol,2008,3(1):13-17.

［14］Shinmura K,Kageyama S,Tao H,et al.EML4-ALK fusion transcripts,but no NPM-,TPM3-,CLTC-,ATIC-,or TFG-ALK fusion transcripts,in non-small cell lung carcinoma[J].Lung Cancer,2008,61(2):163-169.

［15］Gainor JF,Varghese AM,Ou SH,et al.ALK rearrangements are mutually exclusive with mutations in EGFR or KRAS:an analysis of 1,683 patients with non-small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res,2013,19(15):4273-4281.

［16］Koivunen JP,Mermel C,Zejnullahu K,et al.EML4-ALK fusion gene and efficacy of an ALK kinase inhibitor in lung cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(13):4275-4283.

［17］Martelli MP,Sozzi G,Hernandez L,et al.EML4-ALK rearrangement in non-small cell lung cancer and non-tumor lung tissues[J].Am J Pathol,2009,174(2):661-670.

［18］Kwak EL,Bang YJ,Camidge DR,et al.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer[J].N Engl JMed,2010,363(18):1693-1703.

［19］Camidge DR,Bang YJ,Kwak EL,et al.Activity and safety of crizotinib in patients with ALK positive non small cell lung cancer:updated results from a phase 1 study[J].Lancet Oncol,2012,13(10):1011-1019.

［20］Crino L,Kim D,Riely G J,et al.Initial phaseⅡ results with crizotinib in advanced ALK-positive nonsmall cell lung cancer(NSCLC):PROFILE 1005[J].J Clin Oncol,2011,29(suppl 1):S7514.

［21］Shaw AT,Kim DW,Nakagawa K,et al.Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK positive lung cancer[J].N Engl JMed,2013,25:2385-2394.

［22］Mok T,Kim DW,Wu YL,et al.First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatin in patients(pts)with advanced ALK-positive.nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC):results of a phaseⅢstudy(PROFILE 1014)[J].J Clin Oncol,2014,32(5 suppl):Abstr 8002.