卵巢功能早衰的中西医研究进展

王田平 冯佳佳 魏世胤 薛华容

（成都中医药大学临床医学院妇科，成都610075）

卵巢功能早衰的中西医研究进展

王田平 冯佳佳 魏世胤 薛华容

（成都中医药大学临床医学院妇科，成都610075）

近年来，卵巢功能早衰（POF）的发病率逐年上升，并趋于年轻化。POF的病因复杂，治疗难度较大，现代医学尚未取得突破性进展，主要采取激素替代治疗和赠卵辅助生殖技术治疗，但效果不佳。随着中医药工作者对本病深入的研究，中医药显示出整体调控、多靶点和多方式调节的优势特点。本文从POF的病因、诊断、中西医治疗、药理研究等方面的研究进展进行概述。

卵巢功能早衰；中医药疗法；激素替代治疗；赠卵辅助生殖技术；不孕；闭经

卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）指月经初潮年龄正常或青春期延迟，第二性征发育正常的女性在40岁以前由多种原因引起卵巢功能减退的疾病。常伴有卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）升高，而雌激素（E2）降低为主要特征，主要表现为闭经、不孕，兼有面色潮红、汗出、情绪波动、白带减少、性欲低下、阴道干涩等低雌激素症状。这类患者不仅易出现抑郁、焦虑、恐惧等情绪和社交方面的问题，且伴有骨质疏松症、心血管疾病、老年性痴呆等疾病的提前发生，严重影响患者的生活质量。POF的人群发生率约1%～3%，闭经患者中约2%～10% 为POF［1］。其发生率有逐年升高且趋于低龄化，在40岁以下的妇女中接近1%，20～30岁的妇女中约为1∶1000，20岁以内的妇女中约为1∶10000［2］。需要注意的是，POF并不是卵巢功能的完全永久性丧失。约50%的POF者卵巢内有残存的原始卵泡，仍有产生E2的功能，偶尔有不可预测的短暂或间断排卵，导致性激素水平波动和不稳定，且可持续数年。临床表现为恢复正常月经，甚至约5%～10%的患者在确诊多年后会意外的自然妊娠，且80%的妊娠可获得健康的新生儿［3］。

1 病因

1.1 西医病因综合众多学者的研究来看，POF是一个多病因的疾病，多数学者认为主要原因有以下几个方面：

1.1.1 遗传学因素在POF的发病因素中，遗传因素约占10%，是卵巢早衰的重要致病因素之一［4］。研究表明，POF为常染色体传递或X连锁显性限制性遗传病。常染色体的各种相关基因：卵泡刺激素受体（FSHR）基因、Inhibin基因、FSHb基因、AIRE基因等的突变都可能与POF相关。最值得注意的是FSHR基因［5］，其定位于2号常染色体长臂，其变异可导致卵巢不敏感综合征（insensitive ovary syndrome，ROS）。ROS是指原发性闭经或30岁前继发性闭经，内源性的促性腺激素（GnRH）水平升高，卵巢内存在正常卵泡，但对大剂量外源性GnRH刺激呈低反应者，约占高GnRH闭经患者的11%～20%。这些基因的突变会导致与生殖有关的重要的酶缺乏而引起POF。目前已证实半乳糖血症与POF发病有关，主要由于半乳糖-1磷酸酶尿苷转移酶缺乏，半乳糖升高直接损害卵母细胞，其代谢产物损害卵巢实质以及含有半乳糖的促性腺激素分子生物活性改变而致POF。17α-羟化酶、17～20碳链裂解酶、类固醇激素脱氢酶及还原酶缺乏也可引起POF。Harris SE等［6］研究表明Xq26-q28及Xq13.3-q22是维持卵巢正常功能必需的完整的区域，并认为POF1（OMIM:311360）、POF2（OMIM:300511）、POF3（OMIM:300108）缺失或突变是POF发病的关键基因。Yingying Q［7］等发现sohlh2基因新突变与POF密切相关。许多基因被筛选为POF的候选基因，但至今没有一个被公认为POF遗传标记。

1.1.2 外界性因素医源性因素：盆腔手术（输卵管结扎术、子宫动脉栓塞等）通过影响卵巢血供或引起局部炎症而损伤卵巢；免疫抑制剂（最常见的是环磷酰胺）可影响卵母细胞及颗粒细胞，其损害程度呈剂量依赖性；放化疗累计剂量是导致永久性POF的最主要因素，其发生率与剂量呈正相关；感染也是造成POF一个常见因素，比如幼年患流行性腮腺炎、严重的盆腔结核、淋菌性和化脓性盆腔炎等。环境性因素：吸烟、杀虫剂以及镉、砷、汞等可导致POF。此外，强烈的情绪波动或突然巨大的精神刺激可引起POF。

1.1.3 免疫性因素约30%的POF涉及自身免疫机制，但自身免疫性POF的确切发病机制至今未明。临床发现约5%～30%的POF患者同时患有其他自身免疫性疾病，比如桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。筛查同时存在的自身免疫性疾病，是临床实践中唯一可行的POF免疫性病因的筛查方法。

有些中药也可引起POF。雷公藤有性腺抑制作用，长期使用可导致POF；火把花根片具有类似激素和环磷酰胺的作用，用药时间较长者可出现月经延迟或闭经，停药后月经仍可恢复。

1.2 中医病因病机中医没有与POF相对应的病名记载，在中医文献中，其散见于“血枯”“血隔”“闭经”等病症中。本病病因病机复杂，虚实夹杂，肾气不足，肾精亏耗是基本病机；肾虚为主导，血虚为基础，虚为本，实为标，虚多实少。虚者多是肝脾肾不足、气血虚弱、阴亏血燥，实者为肝郁气滞血瘀、脉道不通，均可经血闭而不孕。

张玉珍教授［8］认为POF主要病机为肾脾亏虚，肝郁血瘀，导致天癸竭，任虚冲衰，胞宫失养，源断其流。肾为冲任之本，任主阴血、冲为血海，胞宫藏经泻血，主孕育。肾精化气，气分阴阳。肾阴不足，精亏血少，天癸不足，冲任血虚，胞宫失于濡养，经水间断；肾阳不足，不能温化肾精以生天癸，冲任气血不通，胞脉失于温养，月水难至。肝藏血，主疏泄，调节月经周期。任何原因导致的肝阴血不足，加之现代女性处于强大的工作及生活压力下，紧张恐惧、忧思抑郁致肝疏泄失常，冲任失调，血海蓄溢失常，血脉瘀滞，出现闭经不孕。肝肾阴虚，虚热内盛，则面色潮红、汗出、白带减少、阴道干涩。脾胃虚弱，气血生化乏源，冲任失养，同样会致月经闭止。

2 诊断

2.1 西医诊断标准40岁以前出现至少4个月以上闭经，并有2次或以上血清FSH＞40U/L（两次检查间隔1个月以上），E2＜73.2umol/L。

此外，卵巢活检法对判断是否有卵泡存在及对POF诊断的意义目前尚未肯定，故不建议常规进行。筛选相关的自身免疫病及核型，特别对于早发型患者，是有诊断价值的检查方法。有临床指征时可进行自身免疫指标和内分泌指标测定。对一些继发闭经未生育者及所有原发闭经患者应进行染色体核型检查。

2.2 中医诊断标准40岁以前断经，月经稀少，渐至闭经或忽然停经，洪热汗出，潮热面红，五心烦热，头晕耳鸣，腰膝酸软，形体消瘦，阴道干涩，B超示子宫偏小或两侧卵巢偏小，未发现卵泡，或连续检测仪见极少数未能发育的小卵泡，E2水平低下，FSH水平明显升高，舌红或有裂纹，少苔，脉细数［9］。

3 治疗

3.1 西医治疗结合病史、病程、有无卵泡、患者有无生育要求等综合考虑。基本原则是早预防、早发现、早治疗，可延缓或阻止卵巢早衰进程，改善预后。

3.1.1 激素替代治疗（hormonere placement the rapy，HRT）目前，对POF的治疗临床上多采用HRT，用法：自月经第1～5天起应用雌激素，连续应用20～24d，最后7～10d加用孕激素。也可选用短效口服避孕药来建立人工周期，从月经第5天起口服避孕药Ⅰ号或Ⅱ号片（全量或半片量），1片/d，共22d，连续3个周期。有研究显示：约25% 患者可能在雌激素替代治疗1～5年内使衰退卵巢残留的部分卵泡功能恢复，自行恢复卵泡生长，其中5% ～8% 患者在雌激素替代治疗期间或之后妊娠；虽然卵巢功能有短暂或间断恢复的可能，但是这种可能性是不可预测的。

3.1.2 促排卵治疗［10］对卵巢储备降低者常应用大剂量GnRH类似物（GnRHa）300～450IU/d来刺激卵巢；应用重组LH效果可能提高。对POF行促排卵治疗研究的系统回顾分析结果显示，无证据表明任何促排卵治疗可增加妊娠率。

3.1.3 赠卵人工授精与胚胎移植对有生育要求者，如果患者有储备卵巢、卵泡、胚胎，可采用卵细胞体外成熟和胚胎移植技术辅助生育。冷冻胚胎移植也是POF患者的辅助生育手段，且每次移植具有30%的妊娠率。

3.1.4 基因治疗［11］指向靶细胞或组织导入外源基因，纠正或补偿缺陷基因，抑制异常表达的基因，达到治疗疾病的目的。但目前基因治疗仍在动物试验阶段，还未运用于临床。尽管研究并不完善，但寻找基因并进行治疗的研究前景看好，它为从基因角度完整地阐明POF的病因，并为研制出基因调控药物提供了可能性。

3.1.5 其他治疗有其他原发疾病应先治疗原发病。如半乳糖血症者应坚持无半乳糖饮食；患有抑郁症、神经性厌食症等精神疾病者需要到精神科咨询或就诊，鼓励患者保持豁达乐观，必要时可使用小剂量抗焦虑、抗抑郁药。如自身免疫抗体阳性者，可给予肾上腺皮质激素治疗；免疫抑制能够恢复卵巢功能，但因可发生严重的并发症，故不提倡广泛应用。

3.2 中医辨证论治参考文献研究，POF的主要证型分为：肝肾阴虚占23.26%，脾肾阳虚占8.81%，肾虚肝郁占16.41%，肾虚血亏占15.66%，肾虚血瘀占25.64%，肝郁气滞占6.73%，其他占3.48%［12］。现就介绍几种常见的证型的中医治疗及中西医结合治疗。

3.2.1 肝肾阴虚型治以补肝育阴则精血得充，滋阴益肾则冲任调达。冯婷婷［13］等用归肾丸加减合食疗方（南沙参、山药、莲子、石斛、筒子骨、黄豆、萝卜、香菇）治疗POF，疗效佳。杜嫦燕［14］等用补肾养肝汤（女贞子、菟丝子、山萸肉、山药、生地黄、益母草、紫河车、柴胡、当归、枸杞子）治疗POF，治疗组40例予以补肾养肝汤，对照组38例采用HRT，2组治疗后FSH、E2与治疗前比有显著差异（P＜0.05），治疗组疗后症状改善优于对照组（P＜0.05）。李东等［15］应用补肾调周法对准备行IVF-ET的患者，因卵巢功能不良被建议放弃促排卵周期的患者随机分为中药组30例以中药补肾调周法治疗。按月经周期给药：

（1）卵泡期：滋阴养精汤（当归、白芍、熟地黄、菟丝子、紫河车、女贞子等）补肝肾，养阴血，卵泡期肝肾阴虚甚，重在滋肾填精，育阴养血，为之后月经周期奠定基础；（2）排卵期：益肾促排卵汤补肾活血通络，促进排卵；（3）黄体期：助黄汤温肾助阳以充黄体功能；（4）月经期：柴胡疏肝散化裁活血调经，祛瘀生新。西药组30例用去氧孕烯炔雌醇治疗，从月经第3天开始，连续服用21天。结果中药组治疗后血清bFSH、bLH水平及FSH/LH比值均较治疗前降低（P＜0.05），而且在降低bFSH水平及增加高龄妇女窦卵泡数方面优于西药对照组（P＜0.05）。说明补益肝肾中药有雌激素样作用，可以调节卵巢功能，虽起效缓慢，但作用时间长，疗效稳定。

3.2.2 脾肾阳虚型治以补益脾胃以滋血之源，温补肾阳以安血之室。姜惠中［16］用益肾健脾法（茯苓、桂枝、陈皮、清半夏、车前子、白术、党参、菟丝子、枸杞子、丹参、牛膝）治疗本病效果明显。王忠明等［17］对191例POF患者用女性宝胶囊（主要成分为枸杞子、淫羊藿、当归、黄芪、香附、刺五加、薏苡仁、菟丝子、龙眼肉、巴戟天、马鹿茸等，药物煎出液浓缩提取干粉）治疗6个月，经期停用，同时服用乙烯雌酚片+甲羟孕酮片，对照组191例予以乙烯雌酚片+甲羟孕酮片+六味地黄丸治疗6个月；结果：两组临床症状改善情况、LH、FSH、E2与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗组在恢复月经周期、缓解临床症状方面优于对照组（P＜0.01）；治疗组总有效率优于对照组（P＜0.05）；可知人工周期的基础上，加用补益肾阳中药对治疗POF有显著的临床疗效，有多系统、多环节的整体调节作用，并有一定的远期效果。

3.2.3 肾虚肝郁型治以补益肝肾，理气解郁，则肾能闭藏，肝能疏泄，则卵排经行。史云等［18］采用补肾调肝，活血调经的加减归肾丸治疗POF30例，基础方：菟丝子、淫羊藿、党参、枸杞子、女贞子、柴胡、丹参、炙甘草等。连续服用6个月，治疗后痊愈6例，显效7例，有效13例，无效4例，总有效率86.67%，其中有3例不孕症患者妊娠。田李军等［19］采用妇复宁颗粒（补骨脂、淫羊藿、菟丝子、熟地黄、龟甲、山萸肉、枸杞子、白芍药、当归）补肾柔肝法治疗130例POF骨质疏松症患者，治疗组50例口服妇复宁颗粒，草药组50例口服妇复宁草药煎剂，对照组30例口服迪巧。治疗组、草药组用药后E2、CT比用药前明显升高（P＜0.05），且高于对照组治疗后（P＜0.05），FSH、尿钙比值与尿肌酐比值比用药前明显下降（P＜0.05），且低于对照组治疗后（P＜0.05）。对照组治疗前后各项指标无明显变化（P＞0.05）。故可知补肾柔肝中药具有类雌激素样作用，通过刺激卵巢分泌激素而对下丘脑-垂体-卵巢轴有调节作用，也可抑制骨矿物质吸收。

3.2.4 肾虚血瘀型治以益肾壮阳则阴阳互生，理气活血则经血通畅。丁渊［20］应用补肝肾，理气活血法加减（续断15g，菟丝子、杜仲、枸杞子、巴戟天、鹿角霜、当归、赤芍、川芎、郁金、制首乌各10g，炙甘草5g、益母草30g、葛根30g、红花5g、红景天5g）治疗134例，对照组120例用中成药五子衍宗丸加逍遥丸治疗120例。结果治疗组、对照组总有效率分别为79.9% 、35% ，两组比较有显著性差异（P＜0.05）。董莉等［21］应用补肾活血方（淫羊藿、巴戟天、覆盆子、菟丝子、蛇床子、石楠叶、枸杞子、党参、黄芪、当归、川芎等）治疗30例，对照组30例予以倍美力0.625mg/d。结果两组疗后E2均明显升高，但西药组E2显著高于中药组（P＜0.05），西药组、中药组疗后FSH均明显降低，但中药组明显低于西药组（P＜0.05）；中药组治疗后血清LH明显降低（P＜0.05），但西药组无显著变化。说明补肾活血中药主要通过纠正紊乱的生殖内分泌轴和恢复部分卵巢功能。

4 药理研究

动物实验研究发现［22］，补肾中药可明显改善自身免疫性卵巢早衰小鼠的动情周期，促进卵巢功能的改善，有效提高小鼠血清E2含量，降低FSH、LH含量，具有拟雌激素样作用。补肾中药能促进卵巢血管生成，明显改善卵巢血供，促进卵泡发育，增加卵泡数、黄体数及卵泡直径；使卵巢重量指数增加，卵巢内雌孕激素受体增加；促进子宫内膜生长。活血及疏肝法能够显著降低模型小鼠血清AOAb及aZP阳性率，二者可能是通过体液免疫调节来改善小鼠卵巢功能。妇科临床常用药物研究［23］：如菟丝子、巴戟天、肉苁蓉等能增加垂体、卵巢、子宫的质量；生地黄、女贞子、旱莲草等可使血清FSH、LH降低；紫石英、当归、肉桂等可使E2明显升高，改善卵巢储备功能；当归、川芎、丹参等改善微循环，使卵巢血供增加可激发排卵；鸡血藤、枸杞子、紫河车等能改善子宫内膜厚度达到助孕目的。此外［24-25］，黄芪对雌激素受体具有激活作用，香附挥发油有轻度雌激素样活性，对性腺功能具有良好的促进作用；薏苡仁具有明显的诱发排卵作用，对顽固性无排卵有一定作用；龙眼肉能明显增加孕酮和促卵泡激素的含量，具有促排卵效果，临床用药时可供参考。

5 总结

POF是一个多病因的疾病，发病机制尚未十分明确。西医治疗以HRT和赠卵辅助生殖技术为主，HRT治疗主要可促进生殖器官和第二性征发育，抑制FSH的释放，防止骨质疏松、心血管疾病和解除雌激素过低引起的症状，极少数可能短暂恢复自然排卵，增强患者自信心，防止由POF所致的心态过早衰老［26-27］；但单纯HRT对乳腺、子宫内膜、宫颈、卵巢及肝、肾功能等方面的不良影响不容忽视。有研究发现，在单纯使用HRT过程中，一些患者即使有正常的月经周期，但往往没有正常的卵泡发育，基础体温也无明显的双相特征改变，这对自身雌孕激素产生不利。对POF患者有生育要求者，激素替代周期的赠卵人工授精与胚胎移植是唯一被确证的有效方法。

中医认为POF主要病机为肾脾亏虚，肝郁血瘀，任虚冲衰，阴亏血燥。中医药治疗具有以下特点：替代性激素治疗，避免不良反应；恢复性腺轴功能，改善性激素紊乱态；提高卵巢对性激素的敏感性。中医药通过多系统、多环节的整体调节作用，能明显调动整体功能，提高卵巢对促性腺激素的反应性，进而恢复和改善卵巢功能，比单纯用HRT有明显优势。

目前，对POF的研究缺乏大样本、多中心动物实验及系统的临床研究，中西医结合治疗POF的研究多在观察疗效方面，但其原理及方案尚未达成共识，临床医生多根据经验用药，相对比较随意。今后的研究方向将是如何更好地将中医药与西医结合起来，充分发挥各自优势，取长补短。

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WANG Tianping， FENG Jiajia， WEI Shiyin， XUE Huarong
（Department of Gynecology， Clinical Medical School of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu610075， China）

In recent years，the incidences of premature ovarian failure（POF）increased year by year，and tended to be younger.Etiology of POF is complex，and is more difficult to treat.Modern medicine has not yet achieved breakthrough progress，and mainly took hormone replacement therapy（HRT）and oocyte donation treatment with assisted reproductive technology，but the effect was poor.As the indepth research of practitioners of TCM on the disease，TCM showed advantages of overall control，multi-targets and multi-way regulation. This paper summarized the research progress on etiology，diagnosis，treatment of integrated medicine and pharmacology research and so on.

premature ovarian failure；therapy of TCM；hormone replacement therapy；oocyte assisted reproductive technology；infertility；amenorrhea

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.17.080

1672-2779（2015）-17-0155-04

：张文娟本文校对：薛华容

2015-05-25）