骨髓增生异常综合征去甲基化治疗的研究新进展*

王化泉 邵宗鸿

·特约综述·

骨髓增生异常综合征去甲基化治疗的研究新进展*

王化泉 邵宗鸿

邵宗鸿，教授，主任医师，博士生导师。现任天津医科大学总医院血液内科主任、中心实验室主任。担任中华医学会血液学分会副主任委员、中国医师协会血液分会副会长、中国免疫学会血液学分会候任主任委员、天津医学会血液学分会主任委员。主要研究方向为“淋巴细胞功能亢进与组织损伤”和“淋巴细胞功能低下与癌”，在“再生障碍性贫血”、“免疫相关性血细胞减少”、“MDS恶性造血克隆鉴别的研究”等方面研究成果显著，尤其在“与免疫相关的血细胞减少症”方面处于国内领先、国际先进水平。承担多项国家和省部级课题，并多次获奖。担任《中华血液学杂志》、《中国肿瘤临床》等期刊副主编或编委，Blood等SCI期刊审稿专家。发表学术论文370余篇，SCI收录论文50余篇，主编专著10余部，参编30余部。

表观遗传学异常是骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）发病的重要机制之一，DNA甲基化异常是MDS最常见的表观遗传学改变。抑制DNA异常甲基化可以改善部分MDS患者的病情，延长其生存期。目前被批准用于MDS临床治疗的去甲基化药物主要有阿扎胞苷和地西他滨，这两种药物在MDS患者中均显示出一定的疗效。本文对该药的应用及进展研究进行综述。

骨髓增生异常综合征 表观遗传学 甲基化 阿扎胞苷 地西他滨

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种克隆性造血干细胞疾病，临床表现主要包括血细胞减少导致的贫血、感染和出血，易向急性髓系白血病（acute my⁃elodysplastic leukemia，AML）转化。近年的研究表明，表观遗传学改变，尤其是DNA甲基化的异常是导致MDS疾病发生和发展的重要因素之一。应用去甲基化药物恢复肿瘤抑制基因的功能，从而逆转MDS的疾病进展，是目前治疗MDS的主要方法［1］。本文对此进行综述。

1 DNA甲基化是肿瘤的驱动因素之一

表观遗传学改变是指基因表达发生克隆性、可遗传变化但不伴有核苷酸序列的改变。表观遗传学改变是恶性肿瘤的主要驱动突变之一。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节是恶性肿瘤表观遗传学修饰的三个主要方式［2］。

DNA甲基化是胞嘧啶共价修饰方式，通过DNA甲基化转移酶（DNMT）将甲基转移至胞嘧啶5碳原子位置，形成5甲基胞嘧啶，这导致与DNA结合的转录因子改变。DNA甲基化最初是在研究CpG岛时被发现。CpG双核苷酸在人类基因组中分布很不均一，而在基因组的某些区域，CpG高于正常概率，这些区域被称为CpG岛。CpG岛主要位于基因的启动子区域。哺乳动物中，60%以上的基因启动子包含CpG岛，正常情况下，富含CpG岛的启动子区域甲基化基因保持沉默。这种沉默通过有丝分裂稳定遗传，导致克隆遗传，而富含CpG岛的启动子区域高甲基化导致肿瘤抑制基因失活是人类肿瘤所具有的共同特征之一。研究也证实MDS患者富含CpG岛的DNA高甲基化导致肿瘤抑制基因失活［3］。近期研究发现非CpG岛胞嘧啶甲基化在肿瘤中也很常见，是控制基因转录的重要因素。DNA甲基化模式主要依靠DNMT1建立和维持，其作用于半甲基化CpG底物。证据显示，DNMT水平升高启动肿瘤抑制基因启动子高度甲基化，导致肿瘤细胞增殖。抑制DNMT能抑制肿瘤细胞生长［4］。

2 MDS患者DNA甲基化及其临床意义

MDS患者单个基因和全基因组的研究均发现DNA高度甲基化累及多个基因，包括肿瘤抑制基因、DNA损伤修复基因和细胞周期调控基因等。

2.1 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKN2B/ P15INK4B）

P15INK4B基因编码的蛋白负性调节细胞周期，抑制细胞周期蛋白依赖激酶CDK4和CDK6。CDKN2B是MDS患者甲基化研究最多的基因，30%～80%MDS患者存在该基因的甲基化，从而导致DNMT3A高表达。其甲基化水平的升高与老年、5q和7q缺失相关，预后较差，血细胞减少程度更严重。P15INK4B基因高度甲基化主要存在于高危MDS患者，低危MDS患者发生率很低。而低危MDS向高危MDS进展过程中逐渐出现高度甲基化［5］。

2.2 脆性组氨酸三联体基因（FHIT）

该基因具有抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡、诱导G0/G1转化功能。研究证明47%～55%MDS患者FHIT基因异常甲基化。FHIT基因甲基化异常的程度与MDS国际预后指数（IPSS）呈正相关，MDS伴有FHIT基因异常甲基化的患者生存期明显缩短［6］。

2.3 细胞因子信号转导抑制因子-1（SOCS-1）

SOCS-1是参与负性调控JAK-STAT驱动的细胞因子。高度甲基化导致STAT持续激活，在肿瘤的发生和发展过程中起重要作用。研究发现31%MDS患者存在SOCS-1异常甲基化。其甲基化程度与生存期相关，高度甲基化患者预后较差。SOCS-1异常甲基化主要存在于骨髓增生活跃或者明显活跃的MDS患者，低增生MDS患者很少见［7］。

2.4 其他基因

死亡相关蛋白激酶（DAPK1）是一种促凋亡钙/钙调蛋白调节丝氨酸/苏氨酸激酶，参与干扰素和肿瘤坏死因子诱导的凋亡途径［8］。47%～63%MDS患者存在DAPK异常甲基化，预后差的染色体核型异常组DAPK1高甲基化发生率高于预后良好的染色体核型异常组［9］。

钙黏附素（E-cadherin）参与细胞黏附。27%～37%MDS患者存在异常甲基化。继发MDS患者钙黏附素异常甲基化发生率明显高于原发MDS［10］。连环蛋白α（CTNNA1）是一种造血系统肿瘤抑制基因，位于5q31，其异常甲基化在高危MDS患者发生率为36%，而低危MDS患者发生率仅15%，5q-综合征患者的发生率高达75%。CTNNA1异常甲基化与AML转化相关，患者生存期短［11］。

3 去甲基化药物治疗MDS的临床疗效

去甲基化药物是一种相对强度较低的化疗药物。DNMT抑制剂（DMTI）主要包括阿扎胞苷（AzaC）和地西他滨。DMTI去甲基化治疗有效的患者可以明显改善疾病病程，降低AML转化率。适应人群主要为IPSS INT-2和高危，或IPSS-R中危、高危和极高危MDS。这些患者不适合高强度治疗；或者适合HSCT治疗的患者在降低原始细胞数量、改善机体状态和寻找供者期间，去甲基化治疗可以作为桥接治疗；HSCT治疗失败的患者。另外，去甲基化治疗也可以用于IPSS低危和INT-1，或IPSS-R极低危和低危患者，尤其是伴有症状性贫血、血清EPO水平升高，IST治疗预期疗效差或者IST治疗失败的患者。

3.1 AzaC

AzaC为嘧啶环5-C原子被N取代的胞嘧啶核苷类似物，可以作为一种核糖核苷参入RNA和DNA中发挥细胞毒作用。AzaC参入DNA后，与DNMT1不可逆结合，使该酶永久失活，发挥抑制甲基化作用。参入RNA后，导致核糖体组装异常，阻止肿瘤蛋白的翻译。FDA基于癌症和白血病协作组B（CALGB）9221试验的结果批准了AzaC上市［12］。Ⅲ期临床试验证实，AzaC可以降低白血病转化的风险，延长部分患者的生存时间。AzaCⅢ期临床试验共纳入191例MDS患者，初治病例83%，包括各期IPSS患者，对比AzaC和单纯支持治疗的疗效。AzaC组有效率为60%，其中完全缓解（CR）7%，部分缓解（PR）16%，血液学改善（HI）37%，而对照组有效率仅5%，无CR和PR。AzaC组中位AML进展时间和死亡时间都明显长于支持治疗组（21个月vs.13个月，P=0.007）。进一步分析显示AzaC应用越早，疗效越好［12］。AzaC的应用途径包括皮下注射和静脉滴注，75 mg/m2/d，连续7天，28天为1个疗程。CR率达10%～17%，PR者较少，HI率达23%～36%。90%的疗效会在6个疗程前出现，中位疗程为3个。研究表明AzaC对高危MDS患者获益明显。高危MDS患者Ⅲ期随机临床试验包括358例患者，其中IPSS INT-1为5%，INT-2为41%，高危为47%。结果显示AzaC较标准化疗和支持治疗明显延长OS。AzaC组中位生存期为24.5个月，而支持治疗者为15个月（HR=0.58，95%CI：0.43～0.77，P= 0.001）［13］。

FDA批准AzaC治疗进展期MDS或者相对高危MDS常用剂量为75 mg/m2/d，皮下注射，连续7天，28天为1个疗程，至少应用4～6个疗程。对于具体需要应用多少个疗程以及HSCT前的桥接治疗还有待于进一步研究。虽然治疗的最佳持续时间还未明确，但一些研究显示持续应用AzaC能提高缓解的质量。对Ⅲ临床试验资料的进一步分析显示，对于高危MDS患者，在AzaC有效后持续应用，能提高缓解质量48%。虽然大部分患者在6个疗程前有效，但是绝大部分患者可能需要12个疗程才能得到最佳疗效。该试验显示，从出现疗效到最佳疗效中位疗程为3～3.5个，患者有效中位疗程为8（0～27）个［14］。

对AzaC其他的应用方案也进行了研究，包括5-2-2方案：75 mg/m2/d，皮下注射，连续5天，休息2天，再继续2天，28天为一个疗程；5天皮下注射方案：75 mg/m2/d，皮下注射，连续5天，28天为1个疗程；5天静脉方案：75 mg/m2/d，静脉滴注，连续5天，28天为1个疗程。虽然5天方案的有效率与7天标准方案无差别，但是生存率更差［15］。

AzaC对于老年MDS患者也有良好疗效和安全性。AzaC和单纯支持用于治疗老年MDSⅢ期临床试验，共纳入87例年龄＞75岁的高危MDS患者，AzaC明显延长OS（HR：0.48，95%CI：0.26～0.89，P=0.019 3），2年OS为55%和15%（P＜0.001）［16］。由于AzaC在中国尚未上市，所以目前缺乏AzaC治疗中国MDS患者的资料。

3.2 地西他滨

地西他滨是一种胞嘧啶核苷类似物，其参入DNA链中后，高剂量导致DNA交联和DNA合成阻滞，发挥细胞毒作用；低剂量不可逆抑制DNMT，发挥去甲基化作用［17］。在早期Ⅱ期临床试验中，地西他滨细胞遗传学有效率为30%，总有效率为49%，高危MDS有效率为64%［18］。Ⅲ临床试验中，地西他滨15 mg/m2，静脉滴注3 h，8 h/次，连续3天，6周为1个疗程，最多10个疗程，与单纯支持治疗对照治疗成人MDS（IPSS INT-1 31%，INT-2 44%，高危26%）。INT-2和高危组有效率高、有效持续时间长，AML转化时间长，生存时间长。总有效率（CR+PR）17%，HI为13%。支持治疗组AML转化率和死亡率是地西他滨组的1.68倍［19-21］。基于这些数据，FDA批准地西他滨用于治疗高危MDS。

随后的临床Ⅲ期试验，地西他滨对比支持治疗老年高危MDS患者，IPSS INT-1为7%，INT-2为55%，高危38%（n=233），中位年龄70（60～90）岁，这些患者不能耐受高强度治疗。地西他滨组中位无进展生存明显优于单纯支持治疗组，分别为6.6和3个月（HR=0.68，95% CI：0.52～0.88，P=0.004）。1年AML转化率地西他滨组为22%，而支持治疗组为33%（P=0.036）。但两组OS和无AML生存无显著性差异，OS分别为10和8.5个月，无AML生存为8.8和6.1个月。地西他滨组CR 13%，PR 6%，HI 15%。支持治疗组HI 2%，无CR和PR。地西他滨能明显改善患者的生存质量［22］。

门诊应用低剂量地西他滨治疗MDS的疗效正在评价。一项研究报道了应用低剂量地西他滨治疗高危MDS的疗效，研究纳入高危MDS 115例，地西他滨有3个方案，包括皮下注射和静脉滴注，平均疗程为7个。随着疗程的延长，疗效增加。80例（70%）患者有效，包括40例（35%）CR，40例（35%）PR。中位缓解持续时间为20个月，中位生存时间22个月［23］。另外一个临床试验比较了3种不同剂量地西他滨方案治疗MDS和CMML的疗效，纳入95例病例，方案为20 mg/m2，静脉滴注，连续5天；20 mg/m2皮下注射，连续5天；10 mg/m2，静脉滴注，连续10天。结果显示5天静脉方案疗效最好，CR 39%，5天皮下组CR为21%，10天静脉组CR为24%（P＜0.05%）［24］。

近期小剂量地西他滨治疗MDS的临床试验显示，低剂量的地西他滨疗效和安全性均较好。研究纳入25例患者，其中9例AzaC治疗失败，3例化疗失败。中位年龄73（46～85）岁。地西他滨剂量为0.1～0.2 mg/kg/d，每周1～3次。较常规剂量减少了75%～90%。13例患者出现发热，1例死亡。有效率为44%。脱离输血的中位时间1 025（186～1 152）天［25］。

地西他滨治疗低危和中危MDS的临床试验显示，低剂量的地西他滨的疗效和安全性均较好。65例患者中70%生存期≥500天，59%～67%患者停止输注红细胞和血小板，骨髓抑制较轻［26］。

地西他滨2009年在我国上市后的临床试验也验证了其在中国MDS患者中具有良好的疗效。无论是地西他滨单药治疗，还是联合其他化疗方案，治疗低危、中危和高危MDS患者都有一定疗效，与西方国家的疗效无明显差异［27-29］。

虽然在Ⅲ期临床试验中AzaC疗效更高，但是目前认为AzaC和地西他滨两者的疗效是相似的。未达到CR、PR或者HI，或者转化为AML预示着去甲基化治疗失败。评价治疗失败的最少治疗疗程是4～6个。有效病例应用去甲基化治疗的最佳疗程数目前还没有确定。如果患者持续有效且无明显毒性，可以持续应用［30］。

3.3 去甲基化药物作为HSCT桥接治疗

几个回顾性研究评价了应用去甲基化药物在HSCT前减低肿瘤负荷的作用，结果显示去甲基化药物可以替代HSCT前的诱导化疗，作为一种桥接方案。法国MDS协作组对比AzaC和常规化疗作为HSCT前治疗的疗效。研究共纳入265例MDS患者，分别应用AzaC、常规化疗和AzaC联合化疗，三组的OS率分别为58%、51%和35%，无病生存率为52%、45%和29%，复发率分别为40%、37%和36%，差异均无统计学意义（P=0.07，0.14，0.86）。结果显示，AzaC作为HSCT前桥接治疗疗效不劣于常规化疗［31］。Field等［32］对54例中危和高危MDS患者进行HSCT的研究，将患者分为AzaC桥接组和非AzaC桥接组，两组OS、复发率等差异均无统计学意义。Gerds等［33］对68例MDS患者进行了HSCT移植前AzaC桥接治疗，35例患者接受AzaC桥接治疗，33例患者接受常规化疗治疗，两组1年OS、复发率和GVHD发生率均无明显差异。Lübbert等［34］对老年MDS和AML患者采用低剂量地西他滨作为HSCT前桥接方案，部分患者获得长期生存。我国苏州大学第一附属医院也对地西他滨桥接HSCT的疗效和安全性进行了研究。25例患者接受地西他滨桥接治疗，33例患者未接受桥接治疗。结果显示，桥接治疗组移植前骨髓完全缓解率、移植相关死亡率和OS率均明显优于非桥接组。研究证实，地西他滨作为桥接治疗安全有效［35］。

总之，甲基化异常在MDS发病机制中具有重要作用，去甲基化治疗能明显改善MDS患者预后，延长生存时间，改善生存质量。去甲基化药物治疗MDS的具体机制还有待于进一步明确，如何提高其治疗疗效和剂量优化也有待于进一步研究。HSCT前应用去甲基化药物作为桥接治疗的必要性和安全性也有待于大样本临床试验证实。

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（2015-07-08收稿）

（2015-09-01修回）

（编辑：郑莉）

Research progress on treatment of myelodysplastic syndromes with demethylating drugs

Huaquan WANG,Zonghong SHAO

Department of Hematology,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300052,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81400088 and 81170472),Research Program of Application Foundation and Advanced Technology of Tianjin(No.14JCYBJC27200),and Special Anti-cancer Research Fund of Tianjin(No.12ZCDZSY17900)

Abnormal epigenetics play important roles in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes(MDS).DNA hypermethylation is the most common epigenetic abnormality in MDS.Demethylating DNA hypermethylation may improve the quality of life of MDS patients and prolong their overall survival.Azacitidine and decitabine are the demethylating drugs approved for MDS treatment. These drugs showed clinical effects on all subgroups of MDS patients.

myelodysplastic syndromes,epigenetics,methylation,azacitidine,decitabine

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.18.742

天津医科大学总医院血液科（天津市300052）

*本文课题受国家自然科学基金（编号：81400088、81170472）、天津市应用基础和前沿技术研究计划（编号：14JCYBJC27200）与天津市抗癌专项（编号：12ZCDZSY17900）资助

邵宗鸿 shaozonghong@sina.com

王化泉 专业方向为骨髓增生异常综合征的基础和临床研究。

E-mail：wanghuaquan@tmu.edu.cn