肠道菌群与结直肠癌关系研究进展*

詹宏杰 综述 梁寒 审校

·综 述·

肠道菌群与结直肠癌关系研究进展*

詹宏杰 综述 梁寒 审校

人体肠道菌群代谢成分通过与受体结合、刺激炎症因子分泌，与其他变化一起，引起炎症反应，最终导致结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发生。而肠道内的益生菌则通过屏障作用、抑制DNA损伤等机制保护肠道黏膜，抵御CRC的发生，并可被用于预防及辅助治疗CRC。胃肠道手术可以影响肠道菌群的代谢，影响微生态平衡。本文将针对肠道菌群与结直肠癌关系的最近进展进行综述。

肠道菌群 结直肠癌 益生菌 手术

近年来，全球结直肠癌（colorectal cancer，CRC）发病率呈逐年上升趋势。CRC的发病与饮食、少运动、肥胖等生活方式相关，其易感性和发展是基因-环境共同作用的结果，CRC的主要癌前病变已确定，异常隐窝-腺瘤-结直肠癌发生途径中的细胞及分子生物学机制已经得到了广泛的研究。尽管如此，CRC发生发展过程中环境因素的作用对人类来说仍显陌生。近年来，随着分子生物学技术的发展和广泛应用，以及NIH人类微生物组项目（human microbi⁃ome project，HMP）和2008年欧盟人类肠道元基因组计划（metagenomics of the human intestinal tract，Meta HIT）的启动，人们逐渐重视肠道菌群作为重要的环境因素在CRC的发生和发展过程中发挥的重要作用。本文将对肠道菌群与CRC的发生发展及治疗的关系进行综述。

1 肠道菌群概述

肠道菌群是指健康人群消化道内寄居的巨大而复杂的微生物群落，微生物种类超过1 000种，其中以细菌的数量最为庞大，一个健康成人的胃肠道细菌大约有1014个，是人体细胞总数的10倍，包括需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌。存在于肠道的正常菌群为类杆菌、乳杆菌、大肠埃希菌和肠球菌等，其与宿主间和环境间始终处于动态平衡，在机体防御正常时对机体无害，对宿主表现不致病；尚有少数过路菌，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、副大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、产气荚膜杆菌、白色念珠菌等，其是经口摄入并单纯经过胃肠道的细菌，由非致病性和潜在致病性细菌组成，若正常菌群发生紊乱，过路菌将大量繁殖从而引发疾病。高通量测序技术显示人体肠道微生物主要有7大门组成，大多数肠内有机体大都属于厚壁菌门和拟杆菌门。

肠道菌群的种类和数量受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变动。消化道内不同部位定植的细菌的数量和种类不同：胃内菌数量较少，小肠菌量在胃和结肠之间逐渐增多；空肠菌数更多，回肠菌较多，结肠内菌量最多，98%以上为厌氧菌，菌种达300多种。干大便的重量近1/3是由细菌组成。随着年龄变化肠道菌群组成也发生变化，刚出生的婴儿身体各部位携带的菌群均一致，婴儿在离乳期饮食习惯逐渐向成人接近，肠道菌群结构也开始向成人型转化。成年期肠道菌群非常稳定，进入老年期肠道微生物群的组成中兼性厌氧菌升高，同时免疫系统功能开始下降［1］。

肠道菌群可以在诸多方面影响人类的生理活动，如代谢某些药物成分、调节人体免疫应答、抵御外来病原侵害等，人体全身水平的整体代谢实际上是其体内自身的基因组和其肠道内共生的微生物组活动的动态平衡统一体。

2 肠道菌群失调概述

肠道菌群失调包括肠道菌群种类、数量的改变，同时肠道菌群移位也是肠道菌群失调的重要方式。宿主年龄、饮食、抗生素类药物、某些疾病状态均会影响肠道菌群的稳态，进而引发菌群失调。老龄阶段，肠道菌群多样性逐渐衰退，益生菌数量减少，可能与机体功能退化和老年病高发生率有一定的关系。饮食是决定肠道菌群多样性的最重要因素之一。某些疾病状态与肠道菌构成的改变关系十分紧密，大面积烧伤、重症感染、手术等创伤均可能导致菌群的失调。一旦肠道内菌群平衡状态被打破，益生菌通过基因转移作用转变为致病菌，导致益生菌种类、数量减少，致病菌则趁机大量繁殖，进而引发菌群失调。肠道菌群失调另一种方式则是肠道内细菌及其产物LPS透过肠道黏膜屏障转移到肠道以外的组织器官甚至血液，进一步引发肠道菌群失调。各种创伤、大出血、心源性或感染性休克发生时，机体为保护心、脑等重要脏器，血液重新分布，肠黏膜及黏膜下层血流减少，黏膜上皮细胞坏死，为细菌移位创造了条件［2］。

3 肠道菌群与CRC

肠道菌群失调是诱发结肠癌的关键因素。无菌动物结肠炎和结肠癌的发生率明显降低甚至不发生，但是一旦将失调的肠道菌群移植到无菌动物体内，这些动物免疫功能就会降低，结肠炎和结肠癌的发病率也会随之明显上升。肠道菌群的负荷量与CRC发生密切相关，CRC患者的结肠中脱硫弧菌属、大肠杆菌和肠球菌、一些特殊类型的大肠杆菌、变形杆菌等含量远高于正常对照人群。肠道菌群组成在肠息肉和结肠癌患者恶性转化发生之前和早期已经发生改变，提示肠道菌群结构组成的改变可能对结肠癌的发生有促进作用。肠道菌群失调引起胆汁酸代谢紊乱、肠黏膜免疫功能失调，促进结肠上皮增生和对致癌物的易感性增加；同时胆汁酸在肠道细菌的作用下产生环戊烯菲的致癌代谢物，增加肠胺浓度，引起CRC发生。

肠道菌群甚至能影响到肿瘤的治疗。抗癌药物可诱导肠道菌群移位进而造成潜在的肠黏膜屏障损伤及胃肠道黏膜炎。Tang等［3］在体内动物实验研究中发现小鼠膳食中如增加鱿鱼墨多糖的摄入能够缓解环磷酰胺腹腔化疗所致的肠道菌群改变，并上调益生菌双歧杆菌的数量。

3.1 肠道菌群引起CRC发生的机制

目前认为肠道菌群失调导致CRC发展的机制主要表现在以下两方面：肠道菌群失调使肠道黏膜促炎症反应信号传导机制异常，导致肠道黏膜上皮损伤加剧，最终出现瘤形成和恶变；某些肠道微生物在参与营养物质代谢过程中的产物对肠道上皮细胞具有毒性作用，受损肠道黏膜上皮的不完全修复可导致其致瘤性化。

病理及分子生物学深入研究显示，肠道菌群失调所致的慢性炎症能够促进结肠表皮细胞活性氧以及一氧化氮（NO）的释放，进而诱发DNA的损伤和破坏细胞基因组的稳定性，从而诱发CRC的发生［4］。临床调查资料显示，活动性溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者病程超过30年，其肠道炎症相关CRC的累积发病风险增加到18%～20%，克罗恩病（Crohn's disease，CD）患者为8%。慢性结肠炎的持续时间与严重程度与CRC密切相关，是CRC发生的一个重要危险因子。过高水平的革兰氏阴性细菌，包括E.coli、粪肠球菌，可以导致肠道通透性的改变、内毒素血症和与肥胖及炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）相关的炎症反应，已经被揭示与结肠炎导致的CRC相关。肠道菌群失调诱导黏膜渗透性的改变，促进细菌和细菌毒素的转位并引起炎症反应，进而影响免疫系统稳态，使其向致癌相关的免疫反应转变，诱导CRC的发生［5］并加速其进展。

肠道菌群失调介导结肠癌发生的机制表明菌群失调状态下，炎性微环境发挥非常重要的作用。研究表明很多消化系统肿瘤诱发于慢性炎症条件下，若去除感染性的致病菌，同时辅以抗炎药物治疗，可以预防炎症所引起的癌变［6］。肠道菌群失调介导的慢性和低炎症状态容易刺激肿瘤的形成，主要与免疫细胞及其产生的细胞因子有关。微环境中的免疫细胞及其产生的细胞因子、生长因子激活相关的信号通路，引起趋化因子、炎性因子和抗菌肽的表达，促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤免疫反应、促进肿瘤细胞的侵袭转移、肿瘤血管新生等恶性生物学行为，进一步促进结肠癌的恶化［7］。Wnt、Notch、TGF-β等影响结肠黏膜上皮细胞的自我更新；激活转录因子NF-κB和STAT3影响结肠组织修复和免疫稳态；激活通路MAPK和Akt/PKB影响结肠细胞的有丝分裂和生存［8］。

目前学术界主流的学术观点认为，肠道内微生物所致的局部和全身的慢性炎症是导致肿瘤发生的主要机制［9］，慢性结肠炎的持续时间与严重程度与CRC密切相关，是CRC发生的一个重要危险因子［10-11］。过高水平的革兰氏阴性细菌，包括E.coli，可以导致肠道通透性的改变、内毒素血症和与肥胖及IBD相关的炎症反应［12］。炎症过程中产生的细胞因子和趋化因子也通过促进血管形成以及抑制抗肿瘤免疫反应等多个阶段参与肿瘤的增殖和存活，这些因子包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-17和IL-23等［13］。

CRC的发生还与细菌代谢水平的改变密切相关。肠道菌群失调后，代谢能力的改变归因于肠道厌氧菌产生一系列的代谢酶，这些酶作用于不同的底物，如胆汁酸、脂肪酸等，产生致癌物质，进而引发CRC。细菌代谢产生的致癌毒物主要包括硫化氢、活性氧族（reactive oxygen species，ROS）、次级胆汁酸等。包括毒性脆弱拟杆菌在内的某些厌氧菌作用、产生酶的早期解离和初级胆汁酸脱羟基后，次级胆汁酸形成［14］。研究发现，CRC患者体内硫化氢含量明显高于健康者并且其结肠组织对硫化氢的解毒能力减弱。硫化氢诱导结肠癌的形成主要通过诱导DNA损伤、自由基释放、结肠黏膜炎症、结肠黏膜过度增生，同时抑制细胞色素氧化酶、丁酸盐利用、黏液合成和DNA甲基化。其次，活性氧族氧化损伤持续地诱导DNA突变是诱发结肠癌最重要的因素之一，同时ROS可以诱导结肠癌的侵袭和增殖［15］。然后高水平的粪便胆汁酸已经被证实与人类结肠癌高发人群密切相关。肠道菌可以产生次级胆汁酸，尤其是高脂饮食的条件下，梭菌属通过7a脱羟基作用，产生次级胆汁酸，次级胆汁酸影响有丝分裂过程，诱导DNA损伤，并且可以诱导ROS的产生，增加CRC的发生风险［16］。肠道菌群的代谢产物也可能成为潜在的致癌物，进而促进CRC的发生。肠道内微生物将某些植物来源的食物代谢有生物活性的化合物，如肠木脂素，可能在癌症形成中起了一定的作用［17］。有毒的胆汁酸积累触发氧化损伤、线粒体功能障碍和肿瘤的进展［18］。CRC患者多伴有不同程度的免疫功能低下，而受饮食限制、麻醉和手术的影响，又可使患者机体免疫状况进一步下降［19］。虽然浸润性CD4+Th1细胞和CD8+细胞毒性T细胞是CRC预后良好的标志，但是髓样细胞和T-辅助细胞（Th17）促进肿瘤形成，而且在Ⅰ/Ⅱ期CRC中Th17的特征性表达与无病生存期的急剧缩短有关［20-21］。另外，某些蛋白参与保护肠道，与CRC的发生呈负相关。NOD样受体PYRIN结构域蛋白6（NOD-like receptor pyrin domain-containing protein 6，NLRP6）主要是由肠道肌纤维母细胞分泌，能够通过调整组织修复抑制结肠炎和癌症形成［22］。缺乏NLRP6的小鼠，其炎症相关CRC的形成速度加快，Toll样受体衔接蛋白MyD88对于哺乳动物肠道稳态的调节必不可少，实验表明MyD88缺陷小鼠的结肠易被葡聚糖酸钠（dextran sul⁃fate sodium，DSS）损伤［23］。

3.2 益生菌与CRC

Shadnoush等［24］通过实验证明，肠道内环境稳定可以通过益生菌来维持。益生菌通过参与抑制过敏、控制血清胆固醇水平、调节免疫功能和抑制潜在有害细菌的生长等机制预防CRC的发生。鼠李糖乳杆菌GG（L.GG）和嗜酸乳杆菌对1，2-二甲肼（DMH）模型诱导形成的异常隐窝灶（ACF）有抑制作用。体外研究亦发现益生菌能够影响结肠癌细胞的增殖、凋亡和黏附等恶性生物学行为，乳酸菌衍生的聚磷酸酯可以诱导结肠癌细胞凋亡，聚酵素芽孢杆菌能够黏附在结肠腺癌细胞表面，剂量依赖性地抑制结肠癌细胞的增殖，青春双歧杆菌可以抑制CRC细胞HT29、SW480、Caco2增殖，改变细胞形态［24-25］。

4 肠道菌群与胃肠道手术的关系

CRC患者术前肠道菌群在种类、数量、比例、定位和生物学特性上发生变化，主要表现为以双岐杆菌为代表的厌氧菌显著减少，以大肠杆菌为代表的需氧菌显著增加，厌氧菌和需氧菌比例（B/E）倒置，术后上述变化更加明显［26-27］。目前关于胃肠道手术对肠道菌群的影响的研究文献报道不多。国内学者应用实时荧光定量PCR技术，对手术前后（术前3天和术后第1次自然排便时采样）拟杆菌属、梭杆菌属、梭菌属、脆弱拟杆菌、坏死梭杆菌、肉毒梭菌及艰难梭菌等难培养的肠道细菌进行定量分析，发现结肠癌患者术后上述细菌明显减少，提示结肠癌手术处理对肠道菌群有一定的影响［26］。Zhang等［28］对肥胖组、正常体质量组、胃空肠吻合术后（术后8～15个月）组采用16s RNA PCR结合454焦磷酸测序技术检测肠道菌群。发现厚壁菌门在正常体质量组和肥胖组占主导地位，但在胃旁路组则明显下降；而胃旁路组的γ变形杆菌有所增加。认为胃旁路手术及术后对食物消化吸收的改变，可以造成肠道菌群的改变［28］。基于益生菌的抗癌特性，益生菌可以与传统CRC治疗方案（包括手术、化疗等）联合应用［29-30］。其可以提高肠道黏膜屏障的完整性，减少外科CRC患者感染性并发症的发生［31］。

5 结语

肠道菌群参与包括CRC在内的多种消化系统疾病的发生发展，益生菌的应用为预防和治疗CRC带来新的希望，但其效果仍需更多的基础和临床研究证实。临床上抗生素的使用及胃肠道手术可以影响宿主的代谢类型及肠道菌群的代谢，杀灭正常菌群，影响微生态平衡。因此在应用抗生素时应严格遵循使用原则。微生态调节剂可通过生物拮抗免疫和菌群调整等机制，改善肠内的微生态环境，调整肠道菌群失调，增进机体健康状态，对各种原因所引起的肠道感染性疾病具有良好的防治作用。总之，深入研究肠道菌群，将对CRC的预防、治疗及评估带来深远的影响。

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（2015-02-06收稿）

（2015-05-12修回）

（编辑：周晓颖）

詹宏杰 专业方向为胃癌的临床及基础研究。

E-mail：hongjiezhan@163.com

中国科协组织召开精准医疗座谈会

2015年6月19日，中国科协组织召开精准医疗座谈会，探讨在中国现有国情下，如何从各个领域理解和认识精准医疗，以及如何推动医学发展和全民健康水平提高，为政府决策提供科学依据。全国政协副主席、中国科协主席、中国科学院院士韩启德主持座谈会，12位临床医学、分子生物学、生物信息学等相关领域的院士、专家参加座谈。

韩启德主席表示，对于精准医疗，科技界必须要有一个比较深刻的认识。中国科协组织专家针对精准医疗问题展开研讨，集中不同领域科学家的意见，从各个角度探讨中国政府、科学家、企业、医院应该怎么做，汇总研究后为政府决策提供客观的科学依据。

精准医疗是目前医学界关注的热点领域，会议围绕精准医疗的定义、历史背景与政治环境、在我国发展精准医疗可能会遇到的困难等内容，并针对精准医疗“是否应该有靶向性地建立数据库进行研究”、“是否应以基因测序作为研究和应用的重点”等具体问题展开了讨论。与会科学家认为，精准医疗是将个体化医疗和大数据有机结合起来的一种复杂的医疗体系。精准医疗是医学发展的客观规律，具有极大的复杂性，中国的“精准医疗”不能盲目跟风，急功近利，应充分考虑国情实际，开展相关研究，有针对性地建立数据库和进行数据分析，验证医疗效果。中国开展“精准医疗”还有很长的道路要走，相对于“有病治病”，更应重视疾病预防，从理念上将以“救治”为中心转变为以“健康”为中心。

——引自“中国抗癌协会”网站

Research progress on the relationship between intestinal microflora and colorectal cancer

Hongjie ZHAN,Han LIANG
Department of Gastric Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
This work was supported by the Science Foundation of Tianjin Medical University(No.2014KYM06).

Han LIANG;E-mail:tjlianghan@126.com

Metabolic components of human intestinal flora bind to their corresponding receptors and stimulate inflammatory cytokine secretion.Other changes become evident and cause inflammation,as a result,colorectal cancer(CRC)occurs.Probiotics protect intestinal mucosa and prevent CRC by functioning as an intestinal barrier and inhibiting DNA damage.Probiotics can also be used not only to prevent CRC but also to induce adjuvant treatment of CRC.Gastrointestinal tract surgery can affect gut microbiota metabolism and microecological balance.This review focuses on current research progress on the relationship between intestinal microflora and CRC.

lintestinal flora,colorectal cancer,probiotics,surgery

10.3969/j.issn.1000-8179.20150252

天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

*本文课题受天津医科大学科学基金面上项目（编号：2014KYM06）资助

梁寒 tjlianghan@126.com