阿片类药物相关性便秘的诊疗

李虹义 魏振军 综述 刘端祺 审校

·癌痛治疗专栏◆综 述·

阿片类药物相关性便秘的诊疗

李虹义 魏振军 综述 刘端祺 审校

阿片类药物相关性便秘（opioid-induced constipation，OIC）是阿片类药物应用过程中最常见的不良反应，其困扰着癌痛患者和医务工作者，影响癌痛患者的疼痛控制。因此，控制OIC则显得十分必要。但是关于OIC的诊断未达成共识，有必要探讨与统一其诊断，以便交流和比较治疗效果。本研究提出了OIC相关的诊断意见并概述了OIC治疗，包括药物治疗和非药物治疗；同时提出OIC预防、治疗的初步流程，以利于临床工作者方便使用。

阿片类药物 镇痛药 便秘 诊断 治疗流程

随着“癌症三阶梯止痛”原则被国内广泛接受，以及医务工作者对癌痛治疗认识的深入，阿片类药物的应用逐渐增多，且取得了较好的效果。然而，阿片类药物的不良反应随之显现，尤其是阿片类镇痛药相关性便秘（opioid-induced constipation，OIC），影响癌痛患者的疼痛控制，一些研究指出OIC较疼痛更加难以忍受［1-2］。因此，有必要归纳一些缓解OIC的经验，协助医务工作者缓解OIC，更好地为癌痛患者解除疼痛，提高肿瘤患者的生存质量。

OIC是最受关注的阿片类药物引起的胃肠道不良反应（opioid-induced bowel dysfunction，OBD）［3］，其发生率可高达90%［4-5］。便秘可出现于阿片类药物应用的初期，持续存在于其镇痛治疗的全过程［5］。若便秘得不到及时控制，可引起严重并发症，成为有效缓解疼痛的最大障碍；同时便秘可使患者应用阿片类止痛药的依从性下降，影响癌痛的治疗，使得治疗中断或延长患者住院时间，影响患者的生存质量［6］。

然而，由于OIC症状与其他类型原发性或继发性便秘相似，还没有通用的OIC诊断标准；在临床工作或研究中所使用的功能性便秘标准（如罗马Ⅲ诊断标准）未能准确确诊所有OIC，使得在不同的临床科室间对于既往有、无便秘史患者的OIC诊断存在差别，不利于进行交流和治疗效果的比较。笔者认为，对于OIC而言，应该认为是使用阿片类药物后出现便秘或既往便秘的症状加重。具体的诊断可参考新近发表的美国多学科工作组制定的OIC诊断标准［7］：阿片类药物治疗超过1周，自主排便次数每周少于3次，排便费力，排便不尽感，大便干燥。但是应考虑到有些患者可能出现急性OIC，甚至服用一次阿片类药物后即出现便秘。另外，还需排除可能引起或加重便秘的共存疾病，包括慢性特发性便秘（功能性便秘）、梗阻性结肠癌、帕金森病、糖尿病以及致便秘用药（如抗抑郁药）等。

如何缓解OIC是应用阿片类药物止痛治疗面临的一道难题，治疗便秘总的原则是个体化的综合治疗，包括推荐合理的膳食结构，建立正确的排便习惯，调整患者的精神心理状态以及正确使用通便药物和辅助治疗［8-9］。

对于OIC，EAPC1（European Association for Pallia⁃tive Care）指南推荐：应常规给予缓泻剂预防阿片相关性便秘，尚无证据表明哪一种通便药更有优势。对于顽固性便秘，联合不同机制的通便药物比单药治疗效果好。此外，当传统通便药物治疗无效时，可考虑皮下注射甲基纳曲酮［10］。

1 药物治疗

通便药物［9，11-15］可分为以下几类，可根据OIC的程度及药物的作用机制、不良反应选择应用。

1.1 泻剂

1.1.1 容积性泻药（膨松剂） 包括欧车前、聚卡波非钙、麦麸、甲基纤维素、玉米麸皮、魔芋粉等。此类药物作用机制是在肠道内不被吸收，通过滞留粪便中的水分，增加粪便含水量和粪便体积，使粪便变得松软，从而易于排出。不消化的植物纤维在结肠被细菌分解，产生乙酸、丁酸等短链脂肪酸，可营养结肠黏膜，促进肠道益生菌的生长，增加结肠蠕动，有利于排便。主要用于轻症便秘患者的治疗。但在用药过程中，应注意补充足够的液体，也有患者出现腹痛、腹胀，甚或加重便秘症状。有粪便嵌塞、肠梗阻的患者慎用。

1.1.2 渗透性泻药 包括聚乙二醇、乳果糖、山梨醇以及盐类泻药（如硫酸镁、硫酸钠、磷酸镁、枸橼酸镁）等。此类药物口服后可在肠内形成高渗状态，吸收水分，阻止肠道吸收水分，使粪便体积增加；同时促进肠道蠕动，有利粪便排出。盐类泻药为含不易被肠道吸收的阳离子和阴离子，可使肠道内渗透压增高，增加肠腔水分；同时，镁离子还可刺激胆囊收缩素的释放，促进小肠和大肠运动，缩短粪便通过时间，从而促进排便。

此类药物可用于轻、中度便秘患者。其中聚乙二醇不良作用小，对于心脑血管病、糖尿病、肾功能不全合并OIC患者均适用，老年人、儿童和孕妇使用安全。乳果糖更适用于合并肝功能失代偿的OIC患者，并在结肠中分解为乳酸和乙醇，促进益生菌的生长，有利排便。但因其在肠腔内分解产气，有些患者会出现胃肠胀气。山梨醇可对肠道产生刺激作用，有时可导致严重腹泻、电解质紊乱，使用时应予以注意。而盐类泻药过量应用会导致电解质紊乱，引起高镁血症、高钠血症及高磷血症，对于老年人和肾功能减退者应慎用。

1.1.3 刺激性泻药 包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物（如大黄、番泻叶、芦荟、希波鼠李皮等）和蓖麻油等。此类药物可刺激肠神经系统，增强肠道动力，刺激肠道分泌，增加水、电解质的交换，从而起到促进排便的作用。但这类药物影响水、电解质和维生素的吸收，长期应用可能导致不可逆的肠神经损害，导致大肠肌无力，形成药物依赖和大便失禁，应予以注意。因其作用强而迅速，可引起腹痛。另外，长期使用蒽醌类泻药可引起结肠黑变病，其与结直肠肿瘤的关系目前尚存在争议，故不建议长期使用刺激性泻药，可间断使用或用于需迅速通便者。

1.1.4 润滑性泻药 包括液体石蜡、甘油和多库酯多醛及其他植物油等。此类药物可软化粪便、润滑肠壁，使粪便易于排出。适用于年老体弱、伴有高血压、心功能不全等排便费力的患者。但该类药物长期应用可影响脂溶性维生素及钙、磷的吸收，应用时要注意补充维生素A、D、K和钙、磷。而且可出现肛周油脂渗漏等情况，口感差，吞咽困难的患者可能发生误吸而引起类脂性肺炎。此类药物禁用于妊娠期、月经期、腹痛、恶心、呕吐的患者。另外，开塞露这一甘油制剂通过肛内给药，可起到润滑和刺激肠壁的作用并软化大便，可用于出口梗阻型便秘患者，局部用药，无全身作用。另外，灌肠可与其他药物合用，用于治疗便秘；通过改善粪便性状，促进排出，十分安全。

1.2 促动力药

包括5-HT4受体激动剂（莫沙必利、普芦卡必利、替加色罗等）和多巴胺受体拮抗剂（甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利）等。5-HT4受体激动剂作用于肠神经末梢，释放运动性神经递质，拮抗抑制性神经递质或直接作用于平滑肌，增加肠道动力，从而促进排便。但可能出现腹泻、腹痛、恶心和头痛等不良反应。替加色罗是一种氨基胍吲哚类化合物，为具有高度选择性5-HT4受体部分激动剂，对胃肠动力及内脏感觉敏感性均具有调节作用，通过激活胃肠5-HT4受体而加快结肠转运，刺激肠分泌，增加排便频率，用于便秘型肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）。其可降低内脏敏感性，缓解腹部不适。不良反应主要为腹痛、腹泻、头痛和头晕。临床多巴胺受体拮抗剂中，甲氧氯普胺（胃复安）主要促进胃排空，不良反应较多，尤其可导致锥体外系反应。多潘立酮（吗丁啉）直接作用于胃肠壁，促进胃动力为主，但长期应用可引起免疫力下降、肝肾功能受损、泌乳素升高等，并有引起心律紊乱的可能。伊托必利具有多巴胺D2受体阻滞和乙酰胆碱抑制的双重作用。偶可出现腹泻、腹痛、头痛、白细胞下降、背部疼痛、手指发麻等不良反应。此类药物常与泻药同用，起到辅助排便作用。

1.3 促分泌药

包括鲁比前列酮、利那洛肽等。此类药物可刺激肠液分泌，利于粪便排出。但尚未在国内上市。

1.4 微生态制剂

包括乳酸杆菌、双歧杆菌、枯草杆菌等。此类药物纠正肠道菌群失调，改善体内微生态，促进肠道蠕动，改善便秘症状。常与泻药共用，促进排便。

1.5 阿片受体拮抗剂

由于OIC是阿片类药物所加重的症状，除应用常规药物治疗外，许多研究显示拮抗胃肠道内的μ受体可逆转OIC。已有些报道利用阿片受体拮抗剂［16-19］治疗OIC，取得了明显效果，包括纳洛酮、甲基纳曲酮（MNTX）和爱维莫潘等。纳洛酮是一种非选择性阿片受体拮抗剂，其可缓解OIC，但同时期也可降低阿片类药物的止痛作用。因此，临床上不常规使用纳洛酮治疗OIC。甲基纳曲酮为外周阿片受体拮抗剂，其可缓解阿片类药物引起的便秘，不影响止痛效果，并不引起戒断症状。可经口服、静脉及皮下给药多种途径，仅作用于外周μ受体，不激活中枢阿片受体；安全，无严重不良反应；作用快，比通便剂和软化剂效果好；作用途径多，可直接与胃肠道的阿片受体结合起效，亦可经血液分布全身与阿片受体结合，可治疗阿片类的胃肠道副作用，也可减轻胃肠外不良反应；不通过血脑屏障，未减弱阿片剂的中枢镇痛作用等特点。但其亦有腹痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕等不良反应。爱维莫潘为一种外周阿片受体拮抗剂，其仅与胃肠壁上的阿片受体结合，故仅有口服剂型。可缓解阿片类药物引起的肠功能紊乱且不影响止痛作用。因此类药物在临床应用有限，需要进一步观察。1.6 中医中药

临床上常应用中成药（如麻仁润肠丸、芪蓉润肠口服液等）和中药汤剂治疗OIC，且可取得明显效果，是泻药的有利补充。

2 非药物治疗

对于OIC主要是以药物治疗为主，但长期药物治疗可导致不良反应，疗效减退。故可辅以非药物治疗［2，9，20-22］，以缓解OIC症状。

2.1 调整生活方式

改善患者饮食结构，增加谷类及纤维素的摄入，其中纤维素可保留水分，增加粪便体积，软化粪便，促进肠蠕动，且有助于益生菌生长，从而利于排便。适度运动，有助于大肠推进力增加，缩短结肠转运时间，促进排便。建立良好的排便习惯，每天定时排便，利用生理规律建立排便条件反射，有利排便。

2.2 精神心理治疗

OIC患者多有焦虑、抑郁等心理障碍，精神心理治疗可以明显改善OIC患者的便秘症状及其心理异常。

2.3 生物反馈治疗

生物反馈（biofeedback，BF）是在行为疗法基础上发展的一种心理治疗技术。其可协调排便时腹肌、盆底肌及肛门括约肌的运动，包括［23-25］直肠压力介导的生物反馈；肌电图生物反馈（肛周肌电图生物反馈、肛管内肌电图生物反馈、家庭训练肌电图生物反馈）以及球囊排出训练等。此类治疗为生物反馈治疗，无明显不良反应，但疗效有待观察，可作为一种辅助治疗。

2.4 骶神经刺激治疗

骶神经刺激（sacral nerve stimulation，SNS）是将微电极植入骶神经孔，给予适当的电流刺激神经，借助神经元的突触连接和多种机制，综合干预异常的神经反射，达到调节膀胱、直肠、括约肌及盆底功能的作用，从而治疗便秘［26］。目前仍需进一步的临床观察。

2.5 结肠水疗

将过滤消毒的温水经肛门逆向注入肠道，用仪器控制水温和压力，配合腹部按摩，治疗出口梗阻型便秘。结肠水疗［27-28］可软化大便，清洁肠腔，刺激直肠壁的牵张感受器、传入排便中枢，引起降结肠、乙状结肠和直肠收缩，疗效较好且安全性高，国内外研究报道总有效率达73.1%～93.3%。但亦有报道结肠水疗可导致患者呕吐、腹泻、神经功能紊乱，甚至有电解质紊乱、水中毒、肠穿孔、感染等风险。

2.6 中医非药物治疗

2.6.1 针灸 针灸治疗便秘，应用最多的穴位是天枢、足三里、上巨虚。治疗方法中毫针最常用，其次是埋针、埋线、敷药，灸法、拔罐应用较少。

2.6.2 按摩推拿 按摩推拿可促进胃肠蠕动、刺激迷走神经、促进局部血液循环等，改善便秘症状。

2.7 外科治疗

顽固性慢性便秘（重度便秘）患者内科治疗失败后，可考虑外科手术治疗。术前需对便秘患者进行全面评估，严格掌握手术适应证，针对不同的便秘类型采取合适的手术方式。

2.7.1 治疗慢传输性便秘（slow transit constipation，STC）的术式 全结肠或者部分结肠切除术。缺点是并发症多，常见有顽固性腹泻、肠梗阻等。其他手术包括结肠旷置术、选择性节段结肠切除术、顺行结肠灌洗术等。

2.7.2 治疗出口梗阻性便秘（outlet obstructive consti⁃pation，OOC）的手术 主要针对直肠前突、直肠内脱垂等解剖学异常，经肛门、经会阴或经腹手术。对于肿瘤患者来说，不适采用外科手术治疗OIC。

3 结语

OIC是癌症患者长期使用阿片类药物治疗的最常见的不良反应，临床医师在详细了解病史、症状特点的基础上，根据患者的具体情况，为其制定个体化治疗方案。最新OIC治疗指南建议预防性给予缓泻药且若便秘未能缓解随后或额外加用其他缓泻剂［7-8］。若缓泻剂未能缓解便秘，建议对于癌症患者应用阿片受体拮抗剂治疗［7］。

结合Plaisance等［29］2002年提出的OIC治疗流程和Kumar等［30］2014年提出的OIC用药程序，参考2013年中国慢性便秘诊治指南（2013年，武汉）中列出的慢性便秘三级诊疗流程图［9］以及我国实际情况，从医院的条件出发，本着安全第一的原则，本研究初步探讨制定临床实用的OIC治疗流程（图1），具体到用药方法，根据个体化治疗原则，对临床工作中缓解OIC，更好地进行肿瘤治疗应有所帮助。至于此流程是否适合临床应用,还有待今后在医疗实践中进一步验证。

图1 肿瘤患者OIC治疗流程6Figure 1 Treatment protocol for preventing and managing OIC in patients with carcinoma6

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（2014-11-13收稿）

（2015-05-11修回）

（编辑：邢颖）

Diagnosis and management of opioid-induced constipation

Hongyi LI,Zhenjun WEI,Duanqi LIU
No.2 Section of Cadre's Ward,General Hospital of Beijing MilitaryArea,Beijing 100700,China

Hongyi LI;E-mail:lhy6251@sina.com

Opioid-induced constipation(OIC)is the most common side effect of opioid.OIC influences the quality of life of patients suffering from cancer pain.However,given that the drug is often overlooked and underappreciated,most of the time,the patients would avoid or abandon using opioid and,as a result,they continuously suffer from cancer pain.Therefore,OIC prevention and management must be made before opioid use.The consensus on the diagnosis of OIC has only been reached recently.Thus,a unified definition of OIC must be developed to exchange therapeutic option among departments in hospitals and compare treatment outcome.The diagnosis of OIC is discussed,and the management of OIC,including medicinal and non-medicinal treatment,is summarized.Meanwhile,the initial program for prevention and treatment of OIC is established to make OIC management more convenient for clinical physicians.Much work is still needed to establish a consensus on OIC diagnosis and a suitable program for prevention and treatment of OIC.

opioid,analgesics,constipation,diagnosis,treatment process

10.3969/j.issn.1000-8179.20141909

北京军区总医院干部病房二科（北京市100700）

刘端祺 ldq1944@163.com

李虹义 专业方向为老年消化系统疾病及肿瘤诊疗。

E-mail：lhy6251@sina.com