雷公藤多甙干预腔内治疗后血管再狭窄

韩　冰，张宏光，李玉媛，周晨光，吉国辉，杨　錚，张　亮，赵　磊

雷公藤多甙干预腔内治疗后血管再狭窄

韩冰，张宏光，李玉媛，周晨光，吉国辉，杨錚，张亮，赵磊

目的：观察雷公藤多甙对下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后血管支架内再狭窄的干预作用。方法:将下肢动脉闭塞性疾病120例患者成功实施腔内治疗后随机分为对照组、雷公藤多甙低量组及雷公藤多甙高量组各40例，3组均给予基础治疗,治疗组分别口服雷公藤多甙0.5 mg·kg-1·d-1、1 mg·kg-1·d-1，分2次口服，60 d 1个疗程。结果:对照组术后1个月IL-10和IL-18的水平为(33.6±9.6)pg/mL和(68.9±15.1)pg/mL，下肢动脉中膜厚度为(1.49±0.18)mm，均明显高于术前(P＜0.01)。雷公藤多甙低、高量治疗1个月IL-10、IL-18水平为(26..5±7.2)pg/mL、(55.0±12.1)pg/mL和(22.1±6.3)pg/mL、(42.9±11.3)pg/mL，均明显低于对照组同期(P＜0.01)；两组间比较，高量组明显低于低量组（P＜0.01）。治疗组血管支架通畅率均明显高于对照组（P＜0.05）。结论:雷公藤多甙可能通过免疫抑制作用，降低下肢动脉病变腔内治疗后再狭窄率，改善患肢的缺血症状。

支架内再狭窄;免疫排斥反应;雷公藤多甙

血管内支架作为一种异物植,入后发生再狭窄的机制及相关因素目前尚不十分明确及肯定[1-2]。我院2010年1月—2014年1月收治120例,其中80例采用雷公藤多甙治疗,现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料本组共120例。采用随机数字表的方法分为对照组40例(42条患肢)、雷公藤多甙低量组40例(45条患肢)和雷公藤多甙高量组40例(43条患肢)，3组资料见表1。排除标准：(1)合并严重肾功能不全（内生肌酐清除率＜30 mL/min）、肝功能不全(child分级为B或C级)、心功能不全(纽约心脏协会分级为Ⅲ级或Ⅳ级)。(2)糖尿病各种急性并发症或创伤、严重疾病等应激状态。(3)合并恶性疾病、活动性出血疾病。(4)已服用对本药疗效评价有影响的药物，包括其他血管扩张药及对微循环有影响的药物，如已酮可可碱、激素、氯贝特(安妥明)、吡醇氨酯(安吉宁)、烟酸类等。（5）血栓闭塞性脉管炎、大动脉炎患者。（6）雷公藤多苷治疗期间出现较明显白细胞下降，肝肾功损害等不良反应停药，2周未能恢复正常者。

1.2治疗方法120例均行腔内治疗（球囊扩张、支架植入），皮下注射低分子肝素5000 U/8 h，连用5 d。口服硫酸氢氯吡格雷(玻立维)75 mg/d,持续3个月。雷公藤多苷片低量组：0.5 mg·kg-1·d-1，雷公藤多苷高量组：1 mg·kg-1·d-1，分2次口服，60 d 1个疗程（每2周检测血常规1次，每月检测肝、肾功1次）。

1.3观察指标术前和术后4、12周分别于清晨空腹状态下抽取静脉血，采用ELISA法测定血浆IL-10、IL-18水平。采用多普勒超声测定下肢动脉内-中膜厚度（IMT）和下肢动脉血管的通畅率。

1.4统计学处理采用SPSS 16.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本的t检验进行分析。计数资料采用χ2及χ2校正检验，以P＜0.05位显著性差异标准。

表1　3组患者基础临床资料比较（n,±s）

表1　3组患者基础临床资料比较（n,±s）

男性/女性年龄（岁）病程（月）高血压病史冠心病病史脑血管病史糖尿病病史高脂血症间歇性跛行下肢静息疼下肢溃疡下肢发凉TASC分级A级B级C级对照组29/11 64.8±15.8 4.9±2.9 28 20 10 9 28 24 18 7 29雷公藤低量组31/9 65.1±16.6 4.8±3.2 29 19 9 10 27 25 16 9 30雷公藤高量量组30/10 63.9±17.2 4.9±3.1 30 21 11 10 29 26 19 8 31 19 18 3 18 17 5 20 17 3

2　结果

2.1治疗组不良反应共出现不良反应5例，低量组2例,高量组3例，停药后均恢复正常，均从研究对象中剔除，见图1。

图1　雷公藤多甙不良反应结果

2.2治疗组剔除情况治疗过程中死亡2例，自动退出4例，联系中断3例，因不良反应终止观察5例，见图2。2组最终各治疗33例。

图2　雷公藤多甙治疗患者多因素剔除后结果

2.3血浆中IL-10、IL-18水平及下肢动脉IMT的变化对照组术后1个月，IL-10、IL-18水平及IMT厚度均明显高于术前(P＜0.01)，雷公藤多甙治疗组均明显低于对照组同期(P＜0.01)。术后1个月治疗2组间比较，高量组显著低于低量组。术后2个月2组间无明显差异。见表2、（a表示与对照组比较P＜0.05，b表示P＜0.01；c表示高低量组间比较P＜0.05）。

表2　两组患者血浆IL-10、IL-18、CRP水平及下肢动脉IMT比较（±s）

表2　两组患者血浆IL-10、IL-18、CRP水平及下肢动脉IMT比较（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05,bP＜0.01，与雷公藤高低量组间比较，cP＜0.05

组别对照组(40例)术前术后1个月术后2个月雷公藤低量组（33例）术前术后1个月术后2个月雷公藤高量组（33例）术前术后1个月术后2个月IL-10(pg/mL)IL-18(pg/mL)IMT(mm) 20.02±7.7 33.6±9.6 30.3±8.7 42.7±11.7 68.9±15.1 55.6±13.1 1.08±0.22 1.49±0.18 1.27±0.14 21.5±8.6 26.5±7.2b24.6±6.6b42.8±12.4 55.0±12.1b44.9±11.6b1.07±0.20 1.21±0.17a1.08±0.18 21.0±7.6 22.1±6.3b、c 20.7±6.4b42.8±12.2 42.9±11.3b、c 40.9±11.1b1.09±0.19 1.08±0.14a 1.07±0.12

2.4雷公藤多甙对血管通畅率的影响雷公藤多甙低量组观察33例（35侧肢体），雷公藤多甙高量组观察33例（33侧肢体）。术后3、6个月，与对照组比较，雷公藤多甙治疗组血管支架通畅率均明显较高，高量组虽高于雷公藤多甙低量组，但无统计学意义。见表2。

表3　3组患者术后3、6个月血管支架通畅率比较（n,%）

3　讨论

腔内血管成形术是目前治疗下肢动脉缺血性疾病的首选方法[3]。血管内支架植入后再狭窄是多因素共同作用的结果[4]。学者们提出了多种学说[5-7]，包括早期的血管弹性回缩、血小板聚集和附壁血栓形成、损伤血管局部炎症细胞(T淋巴细胞、中性粒细胞和单核巨噬细胞)浸润、新生内膜增殖和细胞外基质形成、血管壁的重塑等，但确切的因果关系尚未确定[8]。腔内治疗是目前下肢动脉闭塞性疾病的首选方法[9]。腔内治疗3年的通畅率在50%～70%，糖尿病性下肢动脉硬化闭塞症的通畅率在42%～61%。腔内治疗后再狭窄或闭塞是目前血管外科急需解决的临床难题之一,而血管内膜增生是腔内治疗术后再狭窄的特征性病理改变[10]。病变血管的血管平滑肌细胞过度增殖并向内膜迁移是新生内膜增生的重要病理基础,是各种因素导致血管再通术后血管再狭窄的关键病理改变[11]。

有文献道，雷公藤具有抗炎及免疫抑制作用[12-13]。体外研究[14]表明，雷公藤可通过诱导活化T细胞凋亡而抑制有丝分裂原刺激淋巴细胞增殖，并通过降低细胞核因子-kB的活性而减少多种致炎细胞因子的产生等。IL-10、IL-18均为炎性介质及多功能负性调节因子,具体有很强免疫抑制及免疫调控作用,参与调节移植排斥反应[15]。本文的研究结果表明，支架植入后，患者血液中IL-10、IL-18的水平及IMT厚度均明显增高,随访6个月，病变血管的通畅率降至60%。表明支架植入后，病变血管局部可能发生了移植排斥反应。雷公藤多甙治疗组患者血液中IL-10、IL-18的水平及IMT厚度与对照组的同期比较均明显减低，病变血管的通畅率明显增高。两组间比较，雷公藤多甙高量治疗组优于低量组，术后1个月效果显著，术后2个月无明显差异。服药期间有5例出现轻度不良反应，停药后均症状缓解。结果表明，公藤多甙对ISR形成过程可能具有抑制作用，有望作为干预下肢动脉腔内治疗后血管支架内再窄的药物。术后1个月内可采用高量，以后可考虑采用低量治疗，减少不良反应的发生。

[1]韩冰，王稼祥，王兵，等.腔内治疗糖尿病合并下肢动脉硬化闭塞症的临床分析[J].中华普通外科杂志，2009，24（3）：243-244.

[2]韩冰，王稼祥，王兵，等.下肢动脉硬化闭塞症合并血栓形成的治疗[J].中国综合临床，2010，26(2):207-208.

[3]Xu N,Zhang JY,Li MH,et al.Incidence and classification of neo⁃intimal proliferation and in-stent restenosis in post-stenting pa⁃tients at 1-year interval:Findings from non-invasive coronary com⁃puted tomography angiog raphy[J].Eur J Radiol,2014,83(10): 1816-1821.

[4]Schillinger M,Sabeti S,Loewe C,et al.Balloon angioplasty versus implantation of nitinol stents in the superficial femoral artery[J]. N Engl J Med,2006,354(18):1879-1888.

[5]Kipshidze N,Leon MB,Tsapenko M,et al.Update on sirolimus drug-eluting stents[J].Curr Pharm Des,2004,10(4):337-348.

[6]李拥军,管珩,王宗立.血管再狭窄的基因治疗[J].中国动脉硬化杂志,2001,9(1):77-81.

[7]韩冰,王家祥,王宾,等.腔内治疗糖尿病合并下肢动脉硬化闭塞症的临床分析[J].中华普通外科杂志,2009,24(3):243-244.

[8]韩冰,王家祥,王宾,等.下肢动脉硬化闭塞症合并血栓形成的外科治疗[J].中国综合临床,2010,26(2):207-208.

[9]Schillinger M,Sabeti S,Loewe C,et al.Balloon angioplasty versus implantation of nitinol stents in the superficial femoral artery[J]. N Engl J Med,2006,354(18):1879-1888.

[10]Monahan TS,Andersen ND,Panossian H,et al.A novel function for cadherin 11/osteoblast-cadherin in vascular smooth muscle cells: modulation of cell migration and proliferation[J].J Vasc Surg,2007, 45(3):581-589.

[11]刘章起，李春亮.血管支架材料表面改性与血管内膜的增生[J].中国组织工程研究与临床康复，2010，14(25):4721-4724.

[12]戴澄，王平，张新涛，等.雷公藤甲素PG490-88联合环孢素A免疫抑制诱导肾移植急性排斥反应模型大鼠的免疫耐受[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(5):861-864.

[13]Gu WZ,Chen R,Brandwein S,McAlpine J,Burres N.Isolation, purification,andcharacterizationofimmunosuppressivecom⁃pounds from tripterygium:triptolide and tripdiolide[J].Int J Immu⁃nopharmacol,1995,17(5):351-356.

[14]沈逸，何东仪.雷公藤免疫调节机制的研究进展[J].上海中医药杂志,2012,46(5):99-101.

[15]夏农.中西医结合治疗对类风湿关节炎老年患者血清中hs-CRP、TNF-α和IL-18水平的影响[J].中国老年学杂志,2012, 32(5):2059-2060.

（收稿：2014-07-20修回：2015-04-16）

（责任编辑侯玉芬）

Lower Extremity Arteriosclerosis Obliterans Occurred Vascular Stent Restenosis after Treatment with Tripterygium Glycosides

HAN Bing，ZHANG Hong-guang,LI Yu-yuan,et al.Department of Vascular Sur⁃gery，The Second Hospital of Baoding City，Baoding(071051),China

Objective:To observe the intervention and clinical effects of patients with lower extremity arterio⁃sclerosis obliterans occurred vascular stent restenosis after treatment with tripterygium glycosides.Methods One hundred and 20 cases of lower extremity artery occlusive disease were randomly divided into three groups after treatment with intracavitary therapy(balloon dilation and stent implantation),40 cases as control group，40 cases as lower dose treatment group with tripterygium glycosides and 40 cases as higher dose treatment group with tripterygium glycosides,The patients of three groups were given basic therapy,those of treatment groups took tripterygium glycosides orally twice a day，60 days a course,the lower dose group took 0.5 mg·kg-1·d-1，the higher dose group took 1 mg·kg-1·d-1.The blood levels of IL-10,IL-18 and Intima-Media Thickness（IMT）of lower extremity artery were detected pre-treatment and 4 weeks and 12weeks after treatment，all patients were followed-up for 6 months，the rates of stent patency and the side effects were observed.ResultsFive cases had side effects in treatment groups and the side effects went back to normal after the patients stopped treat⁃ment，the blood levels of IL-10 and IL-18 and Intima-Media Thickness（IMT）of lower extremity artery of the pa⁃ tients was significantly higher after a month of opera⁃tion than pre-operation in control group(P＜0.01), at the same term，the blood levels of IL-10、IL-18 and IMT of lower extremity artery of the patients inthe two treatment groups were significantly lower than those in control group(P＜0.01)，As comparing the blood levels of IL-10,IL-18 and IMT of lower extremity artery of the patients between the two treatment groups after a month of operation,it was significantly lower in the higher dose treatment group than that in lower does treat⁃ment group but without statistical significance.there was no significant difference between the two treatment groups after 2 months of operation.The rate of stent patency of patients in the treatment group was significantly higher than that in control group.ConclusionTripterygium glycosides can be used to reduce the rate of vas⁃cular stent restenosis of the patients with lower extremity arteriosclerosis obliterans by immunosuppressive effect and to improve ischemic symptoms of the limb.

Vascular stent restenosis;immunological rejection;tripterygium glycosides

R654.3

A

1007-6948(2015)03-0252-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.03.012

河北省2013年医学研究课题计划项目(20130015)

河北省保定市第二医院血管外科（保定 071051）

韩冰，E-mail：hanbingmd@163.com