m iRNA-124与肿瘤相关性的研究进展△

屠超 冯同保 钱科卿

南京医科大学附属常州第二人民医院肿瘤科，江苏常州213003

m iRNA-124与肿瘤相关性的研究进展△

屠超 冯同保 钱科卿#

南京医科大学附属常州第二人民医院肿瘤科，江苏常州213003

微小RNA（microRNA，miRNA）广泛存在于真核生物体内，参与蛋白质的转录和转录后的调控。m iRNA-124（m iR-124）作为中枢神经系统中含量最丰富的m iRNA之一备受关注。m iR-124的作用机制复杂，合成过程中受到了多种因子的调控，成熟的miR-124可调节数百种靶基因的表达，对神经元的发育、小胶质细胞的激活都有着重要的作用。miR-124的异常表达与多种恶性肿瘤的发生、发展有关。因此，关于miR-124的表达、靶基因位点、生物学机制及在疾病发生和治疗中的作用都是研究的热点。

微小RNA；m iR-124；恶性肿瘤

miRNA是一种长度为19～23个核苷酸的保守的非编码RNA，它们在特定条件下可以作为基因翻译表达和mRNA降解的抑制剂。成熟m iRNA的5′端有2～8个高度保守的核苷酸序列，其可通过与标靶mRNA的3′端非编码区相互结合而发挥作用[1]。大量的证据表明，m iRNA调控能力的下降与包括肿瘤在内的众多人类疾病有着重要的相关性。研究发现，编码m iRNA的DNA序列常位于调节肿瘤生长的基因组区域，这提示它们可以充当原癌基因和抑癌基因[2]。此外，某些特定的m iRNA的异常表达与肿瘤的分类和临床诊断有相关性，例如，m iR-182和m iR-125b分别是提示神经胶质瘤和结直肠癌预后较差的肿瘤标志物[3-4]，而miR-34b和m iR-218分别对乳腺癌细胞和髓母细胞瘤细胞有抑制作用[5-6]。m iR-124作为一个在肿瘤发生过程中起着重要作用的m iRNA，最早在小鼠的大脑中被提取出来[7]。研究表明：m iR-124可靶向作用于叉头框蛋白Q1（forkhead box Q1，FOXQ1），从而抑制鼻咽癌细胞的生长和转移；还可作用于细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4（cyclindependent kinase 4，CDK4）、CDK6、细胞周期蛋白D2（cyclin D2），从而抑制黑色素瘤细胞的生长[8-9]。miR-124还与胶质细胞瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌具有相关性。

1 m iR-124与胶质细胞瘤

多形性胶质母细胞瘤是脑胶质瘤中恶性程度最高的肿瘤之一，约占所有胶质瘤的50%，每年发病率为4.96/10万[10]。多形性胶质母细胞瘤的治疗策略主要包括外科手术、化学治疗和放射治疗，然而经循证医学证实多形性胶质母细胞瘤患者的中位生存时间平均仅为15个月[11]。在正常脑组织中，所有的m iRNA均表现出了较高的水平，而且越来越多的证据显示m iRNA在多形性胶质母细胞瘤中发挥了重要作用。Yang等[12]通过定量逆转录PCR技术在多形性胶质母细胞瘤样本中检测到的m iR-124的表达水平较正常脑组织中的低（P＜0.05）。

1.1 m iR-124与胶质细胞瘤的增殖

在缺氧/再给氧及缺血/再灌注环境下，研究m iR-124对多形性胶质母细胞瘤细胞增殖情况的影响。Mucaj等[13]的研究结果表明m iR-124的表达会影响胶质母细胞瘤对O2和营养的摄取能力。Bo等[14]发现：m iR-124的表达能下调STAT3水平，同时影响IL-2、IFN-γ和TNF-α的表达，这表明了m iR-124的治疗效果依赖于T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫应答，是一种潜在的免疫治疗制剂。

1.2 m iR-124与LAMB1

层粘连蛋白-8是多形性胶质母细胞瘤患者复发和生存的重要预测指标，Lam inin Beta1（LAMB1）是层粘连蛋白-8中的编码序列[15]。定量PCR技术和蛋白质免疫印迹技术的检测结果显示，LAMB1上游编码序列的表达与m iR-124-5p下游编码序列的表达高度相关；敲除LAMB1的实验也证实，miR-124-5p表达的恢复可以抑制血管生成，从而抑制胶质瘤的生长[16]。Chen等[17]的研究表明，miR-124-5p不仅可以抑制多形性胶质母细胞瘤细胞的增殖，而且还可能成为诊断多形性胶质母细胞瘤的分子标志物。

2 m iR-124与胃癌

胃癌是全球癌症死亡率居第二位的恶性肿瘤，常见于包括中国在内的一些亚洲国家[18]。尽管治疗策略得到了显著的进步，但是晚期胃癌患者的临床治疗效果仍较差[19]。

2.1 SPHK1

鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1，SPHK1）是一种高度保守的酯酶，它可通过介导神经鞘氨醇磷酸化以形成1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）。越来越多的证据表明，SPHK1与各种细胞功能有关，例如，细胞生长、迁移、凋亡、细胞骨架结构和体内血钙的稳定[20-21]。作为一种致癌激酶，SPHK1的上调与多种恶性肿瘤的发生和发展相关。Li等[22]发现，SPHK1水平的升高与胃癌的淋巴结受累情况、远端转移情况相关，SPHK1表达升高的胃癌患者也会有更短的中位生存时间。Xia等[23]的研究发现，m iR-124序列可直接针对其3′端非编码区（3′-UTR）下调SPHK1，且miR-124表达水平的下降与胃癌样本中SPHK1表达水平的上升具有相关性。此外，与沉默SPHK1基因的作用相似，上调的m iR-124能显著抑制胃癌细胞在体外和体内的免疫原性，这被认为参与了P21和P27表达的上调，并与FOXO1转录活性的增强以及AKT转录活性的抑制有关。此外，重新表达的SPHK1可解除m iR-124介导的P21和P27效应，以及解除m iR-124诱导的抑制增殖作用。Xia等[23]提出了一种在肿瘤细胞中m iRNA介导SPHK1表达的新机制，并认为m iR-124在抑制胃癌细胞的增殖中起到了重要作用。

2.2 EZH2

果蝇zeste基因增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）可催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化，主要调节染色体结构，调控细胞周期及肿瘤的发生[24-25]。最近有研究报道，胃癌组织中存在EZH2蛋白的过度表达，并认为这是胃癌预后较差的标志之一；荧光素实验报告分析证实，m iR-124可以靶向调节3′-UTR的EZH2基因并沉默EZH2的表达作用[26]。此外，沉默EZH2基因还可以模拟肿瘤m iR-124的抑制作用。综上所述，EZH2蛋白可作为m iR-124在胃癌细胞中的直接目标，m iR-124能监测EZH基因并调控EZH2蛋白的表达[27]。

2.3 ROCK1

Rho相关蛋白激酶1（Rho-associated coiledcoil containing protein kinase 1，ROCK1）是Rho相关丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的一员，它有利于重组并恢复运动过程中的肌动蛋白细胞。ROCK1在许多恶性肿瘤中表达均升高，包括神经胶质瘤、骨肉瘤、前列腺癌和胃癌[28]。ROCK1与数种m iRNA均存在关联，包括m iR-135a、m iR-145和miR-148a等[29]。Hu等[30]的研究表明，m iR-124表达升高时能抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。ROCK1沉默会引起m iR-124过表达的现象，而补充ROCK1可以显著恢复肿瘤细胞的生长。总之，Hu等认为m iR-124可作为一种针对ROCK1的肿瘤抑制剂，并推断m iR-124可以作为胃癌治疗的一种新的治疗策略；该研究还发现，ROCK1可作为miR-124在胃癌细胞中的直接标靶。miR-124可通过抑制ROCK1从而抑制胃癌细胞株SGC-7901的增殖、迁移和侵袭，而ROCK1可在胃癌细胞修复的过程中显著逆转m iR-124的肿瘤抑制作用[31]。由此证明，m iR-124可通过靶向调控ROCK1来抑制胃癌的发生，并猜测m iR-124可能是胃癌的一种新的生物标志物和治疗靶点。此外，m iR-124联合氟尿嘧啶治疗肿瘤比单纯使用氟尿嘧啶或m iR-124更有效，同时过表达的miR-124本身也可起到抑制肿瘤生长的作用[32]。

3 m iR-124与前列腺癌

前列腺癌是西方国家男性中最常见的恶性肿瘤之一，在男性肿瘤死亡率中排第六位，尤其在发展中国家的发病人数逐年增加，但其发生、发展的机制仍未知[33-34]。转化生长因子-α（transforming grow th factor-α，TGF-α）与晚期前列腺癌相关；与良性前列腺上皮细胞诱导产生的TGF-α相比，晚期前列腺癌转移阶段前列腺癌细胞株PC-3及DU145均可诱导产生TGF-α的mRNA和蛋白的表达都显著增加。m iRNA参与TGF-α的上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）调控。Todaro等[35]发现，m iR-124可通过抑制前列腺癌的EMT而抑制前列腺癌细胞DU145的增殖。除此之外，Todaro的研究还表明m iR-124过表达还能够降低癌细胞迁移性和TGF-α诱导的主动侵袭能力。Qin等[36]的研究表明，前列腺组织的m iR-124可抑制雄激素受体对癌细胞的增殖。另外，脯氨酸-4-羟化酶α多肽1（prolyl-4-hydroxylase alpha polypeptide 1，P4Hα1）和偶合基本氨基酸裂解酶4（paired basic am ino acid cleaving enzyme 4，PACE4）被认为是前列腺癌细胞增殖和侵袭所必需的物质，而P4Hα1是miR-124的靶基因之一[37]。Jordà和Wagner等[38-39]的研究表明，m iR-124通过下调转录调节物EZH2和转录辅助抑制因子C-末端结合蛋白1（C-term inalbinding protein 1，CtBP1）的表达，来抑制P4Hα1的生成，进而抑制前列腺癌细胞的增殖。同时，m iR-124可导致PACE4表达能力的持续下降，从而减缓细胞生长和细胞浸润[40]。由此可见，m iR-124是前列腺癌靶向基因干预的潜在方向。

4 m iR-124与乳腺癌

乳腺癌是全球范围内严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一。由于诊断技术的进步和包括手术、放疗和化疗在内的全身性治疗手段的提高，乳腺癌预后的改善效果是非常显著的。然而，远处转移是导致乳腺癌死亡的主要原因，并占乳腺癌相关死亡原因的90%以上[41]。Cheng等[42]通过RTPCR技术发现，7种乳腺癌细胞株（MDA-MB-231、MDA-MB-361、MDA-MB-435、MDA-MB-468、MCF-7、HBL100、T47D）中的m iR-124均呈低表达，提示miR-124可能具有抑制乳腺癌细胞增殖和侵袭的作用。脂筏特征蛋白1（flotillin-1，FLOT1）被发现在包括乳腺癌在内的多种肿瘤中均出现了过度表达。与FLOT1有关的研究表明：在乳腺癌中，FLOT1的表达水平与肿瘤分期和临床预后相关，它的沉默能起到抑制体内及体外乳腺癌细胞增殖的作用；荧光素酶检测技术和蛋白质免疫印迹技术的检测结果提示，FLOT1水平的下调与miR-124水平的上调在乳腺癌中的作用相似，同时FLOT1水平的上调可以部分恢复m iR-124抑制乳腺癌细胞生长作用的效果；该研究证实，miR-124可靶向作用于FLOT1，从而抑制乳腺癌细胞血行转移和淋巴结转移，但FLOT1能抑制m iR-124的生成；表明m iR-124具有潜在的诊断和治疗乳腺癌的价值[43]。

5 m iR-124与胰腺癌

胰腺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，患者的5年生存率仅为5%[44]。手术切除是唯一有可能达到治愈的治疗手段，然而只有10%～20%的患者在诊断时有切除指征[45]。此外，胰腺癌被认为是典型的对化疗和放疗都不敏感的恶性肿瘤[46-47]。因此，亟须进一步研究胰腺癌的分子机制及其侵袭性的本质，并寻找更有效的治疗方案。Rac1作为Ras超家族中Rho GTP酶家族的重要成员，在细胞侵袭过程中发挥了重要作用[48]。Rac1依赖性细胞信号的传导机制在肿瘤恶性病变中起到了关键作用，此外，Rac1的激活还与许多类型的肿瘤（尤其是胰腺癌）的进展密切相关[49-50]。Wang等[51]通过焦磷酸测序分析的研究结果表明，与非肿瘤组织相比，miR-124的基因（包括m iR-124-1、miR-124-2和m iR-124-3）在胰腺癌组织中高度甲基化并由此介导m iR-124沉默，还发现m iR-124的下调与胰腺癌患者生存时间密切相关。同时miR-124能结合到Rac1的3′-UTR，导致其转录及翻译水平均显著降低。

6 m iR-124与结直肠癌

结直肠癌是世界上第三大恶性肿瘤[52-53]。人类编码信号转导及转录活化因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）与肿瘤的侵袭和转移有关，其基因位于第12号染色体上（q13至q14-1）。STAT3可起到改变人体微环境，促进肿瘤和炎症的作用[54]。STAT3可以在多种肿瘤患者中被检测到，其中包括的部位有结肠、皮肤、胃、乳腺、肺等[55]。Zhang等[56]证明，在结直肠癌中，m iR-124水平的下调可抑制STAT3表达。Zhang的研究还表明通过抑制STAT3的表达，m iR-124可诱导人类结直肠癌细胞程序性死亡和抑制结肠癌细胞在体内的转移。

7 展望

越来越多的证据表明，m iRNA的异常表达在肿瘤的发生与发展中起着重要的作用。miR-124在诸多恶性肿瘤中起到抑制肿瘤细胞生长的作用，靶点已涉及到STAT3、TNF-α、LAMB1、SPHK1、EZH2、ROCK1、TGF-α、FLOT1、RAC1、ROCK1等[57-58]，m iR-124有望成为恶性肿瘤诊断和治疗的新靶点。

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2014-10-22）