缺血性脑卒中后抑郁患者的BDNF及CRH研究

穆夏黎，黄永璐，高宗良，骆鹏飞

缺血性脑卒中后抑郁患者的BDNF及CRH研究

穆夏黎，黄永璐，高宗良，骆鹏飞

对30例未发生缺血性脑卒中后抑郁（非PSD组）患者及25例PSD组患者于多个时间点行血清脑源性神经生长因子（BDNF）及促肾上腺皮质激素释放激（CRH）检测。对照组为25例健康成年者。组内比较，PSD组血清BDNF及CRH的变化晚于非PSD组。组间比较，PSD组BDNF各个时间点均显著低于非PSD组，CRH各时间点均显著高于非PSD组。相关性分析显示，PSD组患者治疗前，BDNF与CRH呈负相关性。BDNF及CRH参与了PSD的发生发展，并且两者具有相互作用关系，动态检测血清BDNF及CRH浓度有可能成为预测PSD发生、指导其治疗的生物学指标。

卒中后抑郁；脑源性神经生长因子；促肾上腺皮质激素释放激素

下丘脑－垂体－肾上腺（hypothalamo pituitary adrenal，HPA）轴及神经营养因子是当前缺血性脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）机制研究的热点，两者均着眼于PSD引发的海马区神经元的损伤［1］。研究［2－3］显示脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）是HPA轴应答各种应激的重要调解物质。在抑郁症患者中BDNF可以作为压力应答的信使从而参与HPA轴活动的调节［4］。促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）作为HPA轴的关键点可以准确反映轴功能，同时也是糖皮质激素负反馈的重要靶点［5］。有关PSD患者血清BDNF或CRH水平的检测和意义，文献报道较多，但至今尚未见两者同时检测的报道。该试验拟研究BDNF与CRH在PSD患者中的动态表达情况，并结合神经心理学方法的评估，探讨BDNF和CRH在PSD患者中的临床应用价值。

1 材料与方法

1．1 病例资料收集安徽医科大学第二附属医院神经内科住院的首发脑梗死患者55例的临床资料，其中男35例，女20例；年龄34～70（54．71± 10．06）岁；均为右利手。符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，均经头颅CT或MRI证实。入选标准：①神志清楚或治疗后意识清楚，能配合检查，神经体征48 h内无进展；②智能障碍通过简易智能状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）筛查；③近1年内无重大精神创伤史；④近期未服用抗抑郁药物；⑤发病时间距就诊时间＜3 d，但超过溶栓时间窗，无溶栓指征；⑥美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分4～12分；⑦签署知情同意书并能积极配合治疗和检查者。排除标准：①下丘脑梗死的患者；②因视力、听力、意识及理解障碍无法完成检查者；③合并脑外伤、脑出血、脑肿瘤或严重心、肝、肾、肺、造血系统及精神疾病者；④观察期间死亡、再次卒中或出血性转化者；⑤治疗中出现严重药物不良反应者；⑥拒绝参与及中途退出的调查者。根据是否发生PSD分为PSD组（n＝25）和非PSD组（n＝30），25例在我院体检中心行体检检查的健康成年者作为对照组。

1．2 方法

1．2．1 PSD的诊断 参考文献［6］方法，入院第1天、第7天、第14天由神经科住院医师使用汉密尔顿抑郁量表对患者进行抑郁评分，对于评分＞8分的患者由神经科副主任医师（或主任医师）根据精神疾病诊断与统计手册第四版抑郁发作标准行PSD判定，对判定为PSD的患者进行为期2周的随访以确定PSD的诊断。对于确诊PSD的患者给予盐酸氟西汀胶囊（百优解，苏州礼来制药有限公司）20 mg口服抗抑郁治疗，每晚1次。

1．2．2 血清学标本的检测 治疗前、治疗2周及6周时各抽取患者空腹静脉血2 ml，3 000 r／min离心15 min，取上清液放入－80℃冰箱内保存待成批检测。采用ELISA法测定BDNF及CRH含量。BDNF试剂盒购自美国Promage公司；CRH试剂盒购自上海江莱公司。

1．2．3 神经学量表评估 采用NIHSS量表进行神经功能缺损程度评定，采用巴氏量表（BI）进行日常生活能力评定，使用改良Rankin量表（mRS）进行独立生活能力评定。

1．3 统计学处理采用SPSS 17．0软件进行分析。正态分布计量数据以±s表示，采用t检验、多因素方差分析、重复测量方差分析；非正态资料使用MD（IQR）表示，检测方法为Mann-Whitney U检验；定性资料使用χ2检验；相关性检测使用Pearson检测相关性分析。

2 结果

2．1 PSD发生率及基线资料比较55例脑梗死患者中25例确诊为PSD，发生率为45．5%。PSD组与非PSD组患者年龄、性别等基线资料比较差异无统计学意义，两组患者具有可比性。见表1。

2．2 两组治疗前后神经缺损功能量表比较PSD组与非PSD组患者治疗前NIHSS评分及BI评分差异有统计学意义（P＜0．01）；治疗2周及6周后非PSD组NIHSS评分均显著低于PSD组，差异有统计学意义（P＜0．01），BI评分显著高于PSD组，差异有统计学意义（P＜0．01）。两组mRS评分在治疗前后差异均无统计学意义，见表2。

2．3 两组治疗前后血清BDNF和CRH水平比较

治疗前非PSD组患者血清BDNF水平显著高于对照组及PSD组，PSD组与对照组比较差异无统计学意义。组内比较（重复测量方差分析），非PSD组治疗2周及6周后血清BDNF均较治疗前有显著升高，治疗2周与6周之间差异无统计学意义（F＝5．324）。PSD组治疗2周血清BDNF较前有升高，但差异无统计学意义，治疗6周较治疗前显著升高（F＝12．536，P＜0．05）。组间比较（多因素方差分析），PSD组患者治疗前、治疗2周、治疗6周血清BDNF均显著低于非PSD组患者（F＝55．759、64．873、33．069，P＜0．05），见图1。

治疗前PSD组血清CRH水平显著高于非PSD组及对照组，非PSD组显著高于对照组。组内比较（重复测量方差分析），非PSD组血清CRH治疗2周及6周后均较治疗前有显著下降，治疗2周较治疗6周水平下降差异有统计学意义（F＝13．307，P＜0．05）。PSD组治疗2周较治疗前差异无统计学意义，治疗6周较治疗前有显著差异（F＝7．073，P＜0．05）。组间比较（多因素方差分析），PSD组患者治疗前、治疗2周、治疗6周血清CRH均显著高于非PSD组（F＝119．874、117．167、79．310，P＜0．05），见图2。

Pearson相关性分析显示，PSD组患者治疗前，BDNF与CRH呈负相关性（r＝－0．647，P＜0．05），见图3。

3 讨论

本试验中PSD的发生率为45．5%，与相关研究［6］结果基本一致，治疗前、治疗2周及6周后PSD组患者的NHISS评分均显著高于非PSD组，PSD组BI评分指数显著低于非PSD组，这与Hackett et al［7］研究结果一致。治疗前非PSD组患者血清BDNF水平显著高于对照组及PSD组，PSD组血清BDNF与对照组差异无统计学意义，与Yang et al［8］研究结果一致。治疗前PSD组CRH的水平较非PSD组及对照组均高，非PSD组显著高于对照组，这证明了HPA轴的活化，与Dedic et al［9］研究一致。相关性分析显示，PSD组患者治疗前，BDNF与CRH呈负相关性，提示BDNF与CRH在PSD发生中存在相互作用关系。

脑缺血损伤后BDNF作为内源性神经保护剂可通过多方面起到神经保护作用，动物研究［10］显示早期使用外源性BDNF可以通过减少缺血诱导的神经细胞死亡达到神经保护的作用，并且在缺血后长期神经功能恢复中具有重要作用。大脑各个部位的BDNF皆可通过血脑屏障，且大脑中BDNF浓度改变和血清BDNF浓度改变平行，即当大脑区域的BDNF升高时，血清BDNF水平可以反映这种变化［11］。因此，本试验中治疗前非PSD组血清BDNF水平显著高于对照组，反映机体通过自发提高BDNF含量来达到神经保护的作用。

在治疗前PSD组血清BDNF水平与对照组差异无统计学意义。同时显著低于非PSD组，考虑其原因可能是：卒中可使大脑中的BDNF的表达增加，而抑郁使得BDNF的表达减少，两者共同作用导致PSD组BDNF表达为一种妥协性的增加。同时本试验表明治疗前PSD组CRH的水平高于非PSD组及对照组，非PSD组显著高于对照组，推测这是卒中及抑郁两个同向因素共同作用的结果。本试验中PSD组患者血清BDNF及CRH的变化晚于非PSD组患者，提示BDNF及CRH参与了PSD的发病机制。PSD组血清BDNF各个时间点均显著低于非PSD组，PSD组血清CRH各个时间点均显著高于非PSD组，相关性分析显示，PSD组患者治疗前，BDNF与CRH呈负相关性，这进一步提示了BDNF与CRH在PSD发生中相互作用。

分析HPA轴及BDNF相互作用影响PSD的可能途径：①应激引起HPA轴功能亢进从而增加糖皮质激素水平，而糖皮质激素的过量分泌可以减少海马区BDNF的表达［12］；②糖皮质激素通过其受体发挥作用，糖皮质激素受体可以通过竞争作用影响BDNF的特异性受体［13］；③BDNF是HPA轴维持正常应激反应的重要调节物［2］；④抗抑郁治疗可以同时降低HPA轴的活性以及提高BDNF的水平［14］。

综上所述，本研究表明PSD在临床上发生率较高，应引起临床医师的重视。BDNF及CRH参与了PSD的发生发展，并且两者具有相互作用关系，但两者相互作用影响PSD的具体途径尚不明确，动态检测血清BDNF及CRH浓度有可能成为预测PSD发生与指导其治疗的生物化学指标。未来的研究重点应着眼于两者相互作用影响PSD的具体体制，这将促进PSD的机制研究，为PSD更好的诊断与治疗提供可能。

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A study of BDNF and CRH in patients with post ischemic stroke depression

Mu Xiali，Huang Yonglu，Gao Zongliang，et al
（Dept of Neurology，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601）

The stroke patients were divided into PSD group（n＝25）and non-PSD group（n＝30）．The brain derived neurophic factor（BDNF）and corticotropin releasing hormone（CRH）in all groups were detected at several time points．Compared with the non-PSD group，the PSD group had a significantly higher Serum BDNF and a significantly lower serum CRH．Correlation analysis showed that BDNF and CRH were negatively correlated in PSD patients before treatment．BDNF and CRH was involved in the development of PSD，both had the interaction relations，dynamic detection of serum BDNF and CRH concentration could predict PSD and guide its treatment．

post-stroke depression；brain derived neurophic factor；corticotropin releasing hormone

R 743．33；R 749．42

A

1000－1492（2015）03－0389－04

2014－10－07接收

国家自然科学基金（编号：81000534）

安徽医科大学第二附属医院神经内科，合肥 230601

穆夏黎，女，硕士研究生；高宗良，男，主任医师，硕士生导师，责任作者，E-mail：luopengf1987＠163．com