国产氯吡格雷联合倍他司汀、复方丹参注射液治疗椎基底动脉供血不足所致眩晕的临床研究

赵忠东刘 坤李 君胡 臣

国产氯吡格雷联合倍他司汀、复方丹参注射液治疗椎基底动脉供血不足所致眩晕的临床研究

赵忠东①刘 坤②李 君③胡 臣③

目的：评价国产氯吡格雷联合倍他司汀、复方丹参注射液治疗椎基底动脉供血不足（ VBI）所致眩晕的有效性与安全性。方法：严格按照纳入排除标准入选120例VBI患者，按照随机数列表分为治疗组60例和对照组60例，治疗组给予倍他司汀10～30 mg，加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中，1次/d；复方丹参注射液，静脉滴注，10～20 mL/次，用5％葡萄糖注射液100～500 mL稀释后使用，1次/d；同时口服硫酸氢氯吡格雷片，首次给予600 mg，后150 mg/d连续7 d，后改为75 mg/d连续21 d。对照组给予倍他司汀联合复方丹参注射液，给药方式同治疗组。两组连续治疗7～21 d后评估患者的眩晕程度，并采用TCD检测椎-基底动脉血流速度及血液流变学指标，同时随访30 d，观察近期TIA或脑梗死发生情况。结果：治疗组0～2 h起效的患者及0～6 h起效的患者占比分别为48.3％、36.7％，对照组0～2 h起效的患者及0～6 h起效的患者占比分别为28.3％、58.3％；治疗组显效率、总有效率分别为65.0％、93.3％，对照组显效率、总有效率分别41.7％、75.0％；治疗组高于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组左侧椎动脉、右侧椎动脉、基底动脉的血流速度，全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数改善均显著优于对照组，两组比较具有统计学差异（P＜0.05）。远期随访30 d，治疗组0例发生TIA或脑卒中，对照组4例发生TIA，1例进展为脑卒中，发生率为9.2％。两组比较差异具有统计学意义（ χ2=4.627，P=0.031）。两组治疗过程中肝、肾功能无明显改变；治疗组1例发生粒细胞减少，2例发生消化道不良反应，表现为恶心腹胀等，均不影响继续用药，对照组无明显其他不良反应。结论：氯吡格雷联合倍他司汀、复方丹参注射液可显著改善椎-基底动脉供血不足所致眩晕，治疗过程极少发生不良反应。

氯吡格雷； 倍他司汀； 复方丹参注射液； 临床研究

椎基底动脉供血不足（VBI）是中老年人的常见病，发病原因有：（1）颈椎骨质病变刺激椎动脉周围的交感神经，引起椎动脉反射性收缩，使血管痉挛、变细、血流量减少；（2）椎基底动脉斑块，导致血管腔狭窄，斑块受损导致血小板聚集，引起微血栓；（3）血液流变学改变，表现为血液过度黏稠，导致血流速度减慢[1-3]。因此脊椎牵引、扩张血管、抑制血小板聚集、改善血液流变学等方案是VBI的必备治疗方案。但氯吡格雷作为新型抗血小板药物，用于治疗VBI的临床疗效目前尚不清楚，本笔者于2013年3月-2014年4月采用国产氯吡格雷联合倍他司汀、复方丹参注射液三联治疗方案治疗VBI，观察三联治疗方案的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为单中心、随机、空白、平行临床对照试验。入选120例VBI患者，按照随机数列表随机分为治疗组60例，对照组60例。纳入标准：（1）新发VBI，首次住院患者；（2）年龄＞50岁，＜80岁；（3）符合VBI诊断标准（参照《神经内科学》2007年版，人民卫生出版社），症状体征表现为头昏为旋转感，闭目依然存在，伴有恶心、呕吐，伴有如视野缺损、闪光、视物变形、视物成双、眼球震颤、肢体麻木或无力等，至少一种症状，TCD检测椎基底动脉血流速度小于正常值50％；（4）临床试验方案通过伦理委员会；（5）患者知情同意书。排除标准：（1）合并有脑出血或脑梗死历史；（2）耳石症所致眩晕；（3）高敏体质，可能对中药注射液过敏；（4）合并慢性出血历史或凝血功能障碍；（5）肝（ALT，AST或TBIL＞3×ULN）肾（SCr＞3×ULN）功能障碍；（6）4周内服用了抗血小板治疗或参加了其他临床试验；（7）精神疾病障碍或语言、听力功能障碍患者[4]。两组年龄、性别、眩晕程度、合并疾病等比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组临床基线比较

1.2 治疗方法 对照组给予倍他司汀注射液10～30 mg，加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中，1次/d；复方丹参注射液，静脉滴注，10～20 mL/次，用5％葡萄糖注射液100～500 mL稀释后使用，1次/d，连续治疗7～21 d。治疗组在对照组基础上给予国产氯吡格雷（乐普新帅克制药有限公司），首次给药600 mg，后改为150 mg/d连续7 d，后改为75 mg/d连续21 d[5]。

1.3 观察指标与疗效评价 近期随访7 d，评估以下指标：（1）起效时间：根据患者主观反馈记录患者的起效时间，以患者主观反应有好转作为起效时间；（2）临床疗效：根据患者的眩晕状态及TCD检测的血流速度结果，评价疗效。显效：步态不稳，恶心呕吐，眼震，视物不清，头痛及症状体征完全消失，TCD改善80％以上；有效：头昏明显减轻，体征完全消失及TCD改善50％以上；无效：症状、体征无明显改变，依然头晕明显，TCD改变50％以下。总有效=显效+有效。（3）血液流变学指标：包括全血黏度（mPa·s），血浆黏度，红细胞聚集指数等。远期随访30 d，评价TIA或脑梗死等脑血管事件发生情况及应用药物治疗过程中产生的不良反应[6]。

1.4 统计学处理 使用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计数资料采用百分比表示，计量资料以（±s）表示。基线采用方差分析，方差齐性采用 χ2检验或t检验，等级资料采用Ridit分析；方差不齐则采用非参数检验方法。采用双侧检验方法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组起效时间比较 治疗组快速起效患者显著多于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者起效情况比较 例（％）

2.2 两组临床疗效比较 治疗组显效率、总有效率均高于对照组，比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组疗效比较 例（％）

2.3 两组TCD血流速度比较 两组左侧椎动脉、右侧椎动脉、基底动脉血流速度均明显加快，治疗前后比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗组左侧椎动脉、右侧椎动脉、基底动脉的血流速度改善显著优于对照组，两组比较具有统计学差异（P＜0.05），见表4。

表4 两组椎-基底动脉血流速度改变情况比较（±s） cm/s

表4 两组椎-基底动脉血流速度改变情况比较（±s） cm/s

右侧椎动脉组别左侧椎动脉基底动脉治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组（n=60）38.2±11.643.2±11.838.2±7.943.5±10.239.6±11.543.5±10.9对照组（n=60）38.4±11.541.4±12.438.6±7.841.2±12.439.7±12.241.8±10.3 t值0.445-3.8990.553-3.9830.644-3.844 P值0.7220.0240.6760.0280.5880.036

2.4 两组血液流变学指标比较 两组全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数，均显著降低，治疗前后比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗组全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数改善情况显著优于对照组，两组比较具有统计学差异（P＜0.05），见表5。

表5 两组血液流变学指标改变比较（±s）

表5 两组血液流变学指标改变比较（±s）

组别全血黏度 mPa·s血浆黏度（mPa·s）红细胞聚集指数高切中切低切治疗组（n=60）治疗前7.86±1.409.65±1.5016.38±2.121.90±0.6612.87±0.85治疗后5.36±1.367.96±1.16 3.87±1.691.76±0.4610.31±0.71对照组（n=60）治疗前7.92±1.369.57±1.4816.65±2.361.89±0.7112.66±0.78治疗后6.01±0.878.11±1.2114.02±1.711.80±0.6811.15±0.64

2.5 两组脑TIA或脑卒中发生率比较 远期随访30 d，治疗组随访到54例，对照组随访到56例患者，治疗组无患者发生TIA或脑卒中，对照组4例发生TIA，1例进展为脑卒中，发生率为9.2％，两组比较差异有统计学意义（ χ2=4.627，P=0.031）。

2.6 不良反应 两组治疗过程中肝、肾功能无明显改变。治疗组1例发生粒细胞减少，2例发生消化道不良反应，表现为恶心腹胀等，均不影响继续用药；对照组无明显其他不良反应。

3 讨论

眩晕主要病因是椎基底动脉粥样硬化引起的血管狭窄[7]，其次是动脉痉挛，微血栓形成及血液黏稠度增加[8]。椎基底动脉供血不足患者即使无临床症状也存在着脑潜在缺血，在血流动力学改变情况下（如体位、头位变化及血压降低等）更易诱发[9]。若反复发作将演变成以脑干、小脑、枕叶为主的不完全性卒中[10]，因此VBI及时进行有效治疗对患者预后非常重要。VBI所致眩晕的关键治疗因素应至少包括3个方面：（1）扩张血管，缓解血管痉挛；（2）抗微血栓形成，防止血栓所致的血管腔狭窄导致供血障碍，预防TIA及脑梗发作；（3）改善血液黏稠度，降低血液黏度，加快血流速度[11-13]。倍他司汀是组胺类药物，具有扩张脑血管，外周血管，毛细血管及内耳（迷路）血管作用，能增加脑血流量[14]。复方丹参注射液由丹参、红花、川弓嗪等药物组成，具有显著的抗凝作用[15]，有研究显示，复方丹参注射液具有降低全血黏稠度、红细胞聚集率，降低血浆黏度[16]。

本研究结果显示，扩血管，解除血管痉挛，抗血小板抗微血栓形成，降低血液黏稠度是治疗VBI不可缺少的治疗手段。本研究采用氯吡格雷治疗后，氯吡格雷通过抑制ADP与血小板受体结合，抑制血小板聚集，防止微血栓导致的血管腔狭窄，明确的减少了TIA或脑梗的发生，具有较高的临床价值。因此在VBI治疗过程中加用氯吡格雷抗血小板抗微血栓形成非常必要。

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A Clinical Study of Clopidogrel Combined with Betahistine， Danshen Injection in the Treatment of Vertigo of VBI

ZHAO Zhong-dong， LIU Kun， LI J un， et al.//Medical Innovation of China，2015，12（09）：040-043

Objective： To evaluate the efficacy and safety of Clopidogrel Betahistine， Danshen injection in the treatment of vertebral basilar insufficiency （Vertebral-basilar artery insufficiency， VBI）. Method： Inclusion and exclusion criteria in strict accordance with VBI patients enrolled 120 cases， according to a list of random numbers into the treatment group of 60 patients received Betahistine 10-30 mg， 5％ dextrose injection or 0.9％ sodium chloride injection，a after day 1， Danshen injection， intravenous infusion， a 10-20 mL with 5％ glucose injection 100-500 mL diluted after use， day 1， and oral Clopidogrel bisulfate tablets， for the first time to give 600 mg， 150 mg/d. The control group received betahistine joint compound Danshen injection. Two consecutive 7-21 d after treatment to assess the extent of the patient’s vertigo， and using TCD to detect vertebral-basilar artery blood flow velocity and blood rheology， and follow 30 d， observed the occurrence of recent TIA or cerebral infarction. Result： The treatment group was 0-2 h from patients and 0-6 h effective accounting effect from patients was 48.3％， 36.7％. The proportion of patients in the control group 0-2 h onset patients and 0-6 h onset was 28.3％， 58.3％. Treatment group was efficient， the total efficiency was 65.0％ and 93.3％，respectively， in the control group significant efficiency， total efficiency of 41.7％ and 75.0 ％. There was significant difference between the two groups （P＜0.05）. After the triple therapy treatment group left vertebral artery， right vertebral artery， basilar artery blood flow velocity， blood viscosity， plasma viscosity， erythrocyte aggregation index improved significantly better than the control group， a significant difference between the two groups （P＜0.05）. Long-term follow30 d， the treatment group 0 case of TIA or stroke occurred in the control group four cases occurred TIA， 1 case developed into stroke incidence was 9.2％. There was significant difference between the two groups （ χ2=4.627， P=0.031）. Both groups during the treatment of liver and kidney function did not change significantly after taking the drug. Treatment group 1 patients had neutropenia， gastrointestinal adverse reactions occurred in 2 cases， nausea ， abdominal distension， etc.，shall not affect the continued drug use， the control group had no other adverse reactions. Conclusion： Clopidogrel and Betahistine， Danshen injection can significantly improve the vertebral-basilar artery insufficiency caused by vertigo，adverse reactions rarely occur during treatment.

Clopidogrel； Betahistine； Danshen injection； Clinical research

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.09.013

2014-08-25） （本文编辑：王宇）

①湖北省保康县中医院 湖北 保康 441600

②安徽省庐江县人民医院

③安徽省蒙城县中医院

赵忠东

First-author’s address： Baokang TCM Hospital of Hubei，Baokang 441600，China