人附睾蛋白4与CA125联合检测对卵巢上皮癌的诊断价值

黎普茜蒋敏桥

人附睾蛋白4与CA125联合检测对卵巢上皮癌的诊断价值

黎普茜①蒋敏桥①

目的：探讨人附睾蛋白4（HE4）联合血清CA125用于卵巢上皮性癌诊断的临床价值。方法：选取本院收治住院并经手术及病理检查确诊的卵巢上皮性肿瘤患者165例，用ELISA法检测血清中CA125水平和血液HE4水平，其中87例患者为卵巢上皮性癌组，78例患者为卵巢良性肿瘤组，50例同期健康体检女性为对照组。结果：卵巢上皮癌患者组血液中HE4水平明显高于卵巢良性肿瘤组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；血液中HE4检测卵巢上皮性癌的灵敏度、特异度分别为87.3％、92.3％，与血清CA125联合检测其灵敏度、特异度提高至96.5％、97.4％，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：联合检测血液中HE4与血清CA125可显著提高卵巢上皮性癌的诊断率。

人附睾蛋白4； CA125； 卵巢上皮癌

卵巢癌是女性生殖器官三大恶性肿瘤之一，恶性程度高、发展迅速，以卵巢上皮性癌最为常见，占卵巢恶性肿瘤的85％～90％[1]。因癌抗原125（CA125）对卵巢上皮癌初期诊断的灵敏度和特异度较低，部分良性疾病和生理情况下也可能发生轻度升高，故选择新的生化标志物用于诊断卵巢上皮癌尤其必要。近年来相关文献报道人附睾蛋白4（HE4）是一种新型的肿瘤标志物，在卵巢癌诊断、监测方面得到学者们的关注[2]。本文研究165例卵巢肿瘤患者血液HE4、血清CA125水平，探讨两者联合检测用于诊断卵巢上皮癌的特异性和准确性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月-2013年12月本院收治住院并经手术及病理检查确诊的卵巢上皮性肿瘤患者165例。按病理类型分为两组：上皮性卵巢癌组87例（浆液性癌48例、黏液性癌39例），平均年龄（42.3±6.2）岁，按照FIGO 2000年分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期20例，Ⅲ期24例，Ⅳ期21例。卵巢良性肿瘤组78例（浆液性囊腺瘤30例、黏液性囊腺瘤26例、交界性肿瘤22例），平均年龄（41.6±7.0）岁。另随机选取同期正常健康体检女50例为对照组，平均年龄（43.5±5.6）岁。纳入病例均除外其他肿瘤病史，知情同意并自愿签署同意书，内容符合医学伦理学要求。

1.2 标本采集及处理 全部研究对象术前空腹使用抗凝管采肘静脉血3～5 mL留做血清样本，室温下静置30 min，4000 rpm/min离心5 min后收集血清，分装于聚丙烯EP管内，-80 ℃冰箱中保存。ELISA法测量血清样本中CA125浓度。留取研究对象空腹早晨血液5 mL，3000 r/min离心5 min后冻存于-80 ℃备用，ELISA法测定血液中HE4浓度。血清CA125正常参考值范围分0～35 kU/L，血液中HE4以大于6.51 pmol/L为阳性，标志物水平高于临界值（cut-off值）即判定为阳性，联合检测时任意标志物高于临界值即判定为阳性。

1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计学处理，以病理诊断为“金标准”，进行四格表分析，计算敏感度和特异度，计量资料采用（±s）表示，计数资料行 χ2检验以率表示，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组HE4、CA125检测水平 卵巢上皮性癌组血液HE4、血清CA125的表达均显著高于其余两组，差异有统计学意义（P＜0.05）；卵巢良性肿瘤组血液HE4、血清CA125水平明显高于对照组，但比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 各组HE4、CA125 水平比较（±s）

表1 各组HE4、CA125 水平比较（±s）

*与良性肿瘤组比较，P＜0.01；#对照组比较，P＜0.01

组别血液HE4（pmol/L）血清CA125（U/mL）上皮性卵巢癌组（n=87）22.3±6.8*#219.2±86.0*#良性肿瘤组（n=78）4.8±3.760.5±7.2对照组（n=50）4.6±1.316.2±4.5

2.2 上皮性卵巢癌HE4、CA125检测阳性率结果 87例卵巢癌患者中HE4、CA125检测阳性分别为76例（87.4％）、59例（67.8％）。卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期患者血液HE4、血清CA125阳性表达差异均有统计学意义（P＜0.05），Ⅲ、Ⅳ期患者CA125检测阳性率明显低于HE4，但差异比较无统计学意义（P＞0.05）。浆液性卵巢癌与黏液性卵巢癌两组间相比，HE4、CA125阳性率差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 87例上皮性卵巢癌患者HE4、CA125阳性表达情况 例（％）

2.3 HE4、CA125检测上皮性卵巢癌的诊断效能 经统计，HE4诊断卵巢癌的灵敏度（87.3％）及特异度（92.3％）显著高于CA125（67.8％、69.2％），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；HE4和CA125联合检测的灵敏度及特异度分别为96.5％、97.4％，较单一检测指标进一步提高，见表3。

表3 HE4、CA125诊断上皮性卵巢癌的灵敏度和特异度 ％

3 讨论

卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤之一，为女性生命健康带来严重影响，其中30岁以下女性好发生殖细胞肿瘤，50～60岁妇女以上皮性肿瘤较为常见。卵巢癌发病隐匿，因而不能及时诊断，大多数患者发现时已成晚期。肿瘤标志物检测具有创伤小、操作方便简单等优势，可弥补早期超声检查因病灶小、主观性强而易发生漏诊的缺点。诊断卵巢癌的理想标志物应尽量符合两项要求：能够用最通用的方法检测；敏感性和特异性高[3]。遗憾的是，至今100余种肿瘤标志物中仅少数几项能满足上述要求并应用于临床。目前肿瘤表面抗原CA125是目前惟一广泛应用于临床的卵巢癌血清学标志物，但一些研究证明该标志物用于诊断、监测卵巢上皮癌也存在有部分缺陷，主要表现在两方面：其一，假阳性率高，患者合并卵巢良性疾病、子宫内膜异位症甚至任何刺激到腹膜的损伤，以及一些生理条件下（如月经、妊娠）也会出现阳性表达，导致其单项筛检的敏感性和特异性较差；其次，Ⅰ期卵巢癌仅50％～60％的患者CA125值升高，单用诊断阳性率低于10％[4-6]。此外，还有报道[7-8]称CA125与CA153、CA724联合检测，但结果是敏感性得到提高而特异性却被降低了。故本研究拟寻求新的检测指标以增强对卵巢上皮癌诊断的敏感性与特异性。

HE4是近年来研究较多的用于卵巢癌诊断的新的肿瘤标记物，是一种在卵巢上皮性癌中表达的糖蛋白。有关HE4的报道最早是由Kirchhoff等1991年进行差异互补DNA筛查时在人附睾上皮细胞中发现的，最初认为其可能与精子成熟或与天然免疫性有关，直到1999年有关研究才证实该标志物与卵巢癌相关[9]。Drapkin等[10]通过RT-PCR 研究也发现，多数卵巢癌患者血清中HE4表达有明显升高，证实了HE4是一个非常有诊断价值的肿瘤标志物。魏青等[11]在血清肿瘤标志物测定诊断卵巢上皮癌中的意义中，探讨测定HE4、CA125和人巢蛋白2（NID2）在诊断卵巢上皮癌方面的临床价值，测定各种肿瘤标志物浓度并与术后病理诊断做对比，结果显示，CA125、HE4在恶性肿瘤组均明显升高，且与良性肿瘤组及正常对照组比较差异显著，CA125（临界值35 U/mL）鉴别卵巢肿瘤性质的敏感性为90.5％，特异性为52.9％；HE4（临界值50 pmol/L）敏感性为81.0％，特异性为72.6％。CA125和HE4联合检测的敏感性、特异性分别为95.2％和49.0％，研究表明CA125检测的肿瘤标志物的敏感性高于HE4，而HE4的特异性高于CA125，CA125和HE4联合检测敏感性提高，但丧失了部分特异性。Moore等[12]通过对多个肿瘤标志物单项和联合检测发现，3种及以上的肿瘤标志物联合检测均未显著增加HE4、CA125及其他标志物检测的敏感度，由此，他提出，HE4与CA125联合检测是鉴别肿瘤较为理想的联合检测方法。

因部分报道证实，血清CA125诊断卵巢癌灵敏度较低，故本文选择血液HE4进行联合检测[13]。本研究通过对照分析87例卵巢癌患者、78例卵巢良性病变患者及50例健康女性血清HE4、CA125水平表明，上皮性卵巢癌患者血清中CA125、血液HE4水平均明显高于良性肿瘤组和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），良性肿瘤组与对照组比较无统计学意义（P＞0.05），这一结果验证了李玉芳等[14]的研究。卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期患者血液HE4、血清CA125阳性表达差异均有统计学意义（P＜0.05），Ⅲ、Ⅳ期患者CA125检测阳性率明显低于HE4，但差异比较无统计学意义（P＞0.05）。提示肿瘤标记物HE4较CA125可以更好地区分卵巢癌患者与非卵巢癌患者，也说明HE4高表达可能与卵巢癌进展相关。浆液性癌患者血清HE4水平明显高于黏液性癌，提示HE4的表达与卵巢癌的组织学分型有关，推测其可能机制与上皮性卵巢癌的来源有关，浆液性、黏液性癌分别来自卵巢表面的生发上皮和化生的苗勒管上皮，这与国内学者研究一致[15-16]。此外，本研究比较HE4、CA125诊断上皮性卵巢癌与病理诊断的符合度发现，HE4诊断卵巢上皮癌的灵敏度（87.3％）及特异度（92.3％）均高于CA125，且HE4和CA125联合检测的灵敏度及特异度（96.5％、97.4％）可进一步提高。

综上所述，HE4作为一种新的辅助诊断卵巢癌的肿瘤标志物，采取血检具有简单易行、安全无创的效果，且诊断卵巢癌的灵敏度、特异度均优于CA125，联合检测还可以进一步提高卵巢癌检测的灵敏度，对于卵巢癌的筛查及早期诊断均具有重要的指导意义。

[1]武建国.卵巢癌的生物标志物[J].临床检验杂志，2012，2（30）：84.

[2]陈璐，孙敬，陈琛.人附睾蛋白在卵巢癌诊断中的应用[J].医学研究生学报，2013，26（8）：836-838.

[3]郑虹，高雨农，高维娇，等.卵巢上皮癌患者血清中人附睾蛋白4的水平及其与预后的相关性[J].中华肿瘤杂志，2013，35（6）：445-449.

[4]晓刚，王贵吉，裴迎新，等.血清CA125、HE4检测联合影像学检查在卵巢上皮癌诊断中的临床价值[J].第三军医大学学报，2011，33（6）：644-645.

[5]马赟，肖立志，龚颖萍，等.CT联合血清CA125和人附睾蛋白4对卵巢上皮性癌的诊断价值[J].中国医师杂志，2013，15（2）：197-199.

[6]张双革，张虹.人附睾蛋白4鉴别诊断妇科肿瘤新进展[J].国际妇产科学杂志，2013，40（4）：331-334.

[7]任红英，马玉红，龙顺姬，等.血清HE4检测在妇科肿瘤鉴别诊断中的价值[J].中国保健营养（下旬刊），2013，23（6）：3472-3472.

[8]颜彦，柳洲，刘大庆，等.CA125、HE4及OPN联合检测对卵巢癌的诊断价值[J].中国临床医学，2013，20（4）：440-442.

[9]段永红.血清HE4和CA125在卵巢上皮癌诊断中的作用[J].中国现代医生，2013，51（30）：75-76，79.

[10]Drapkin R ，Hecht J L.The origins of ovarian cancer：hurdles and progress[J].Women Oneol Rev，2002，2（2）：261-268.

[11]魏青.血清肿瘤标志物测定在诊断卵巢上皮癌中的意义[J].中国农村卫生事业管理，2013，33（4）：459-461.

[12]Moore R G，Mcmeekin D S，Brow n A K，et al.A novel multiple maker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J].Gynecol Oncol，2009，112（1）：40-46.

[13]赵慧，靳卫国.人附睾分泌蛋白HE4在卵巢上皮癌诊断中的研究进展[J].泰山医学院学报，2012，33（3）：238-240.

[14]李玉芳，邬春霞，郭端英，等.卵巢上皮癌患者血清中HE4及CA125的水平及其与预后的关系[J].贵阳医学院学报，2014，39（4）：598-600.

[15]周妮，伍细言，邹珊静.联合检测Ca125、Ca72-4在鉴别诊断卵巢肿瘤中的应用[J].实用预防医学，2011，18（6）：1126-1127.

[16]苑中甫，尚瑞彦.联合检测人附睾蛋白4与血清CA125用于诊断卵巢上皮性癌的诊断价值[J].现代妇产科进展，2012，21（5）：354.

The Diagnostic Value of Combined Detection of Human Epididymis Protein 4 with Serum CA125 in Ovarian Epithelial Cancer

LI Pu-qian，J IANG Min-qiao.//Medical Innovation of China，2015，12（07）：028-030

Objective： To investigated the level of application value of combined detection HE4 and CA125 in serum for the diagnosis of ovarian epithelial tumors.Method： 165 patients with ovarian tumor were selected，87 cases were ovarian epithelial cancers group，78 cases were benign ovarian tumors group and 50 cases were healthy women as control group，and all of them were detected by the methods of ELISA of CA125 in serum and HE4 in blood.Result： The level of HE4 in blood with epithelial ovarian cancer patients were significantly higher than that in benign ovarian tumor group and the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）. The sensitivity and accuracy of HE4 in blood were 87.3％ and 92.3％ respectively，the sensitivity and accuracy reached up to 96.5％ and 97.4％ by combined detection of HE4 in blood and CA125 in serum，the difference was statistically significant（P＜0.05）. Conclusion： The diagnostic rate of ovarian epithelial cancer can be improved significantly by combined detection of HE4 in blood and CA125 in serum.

Human epididymis protein 4； CA125； Ovarian epithelial cancer

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.07.009

2014-09-17） （本文编辑：周亚杰）

①广东省东莞市人民医院 广东 东莞 523059

黎普茜

First-author’s address：Dongguan People’s Hospital，Dongguan 523059，China