阿托伐他汀通过促进热休克蛋白90表达减少急诊经皮冠状动脉介入治疗术后对比剂肾病的发生率

郭晓华，李俊萍，张昕

阿托伐他汀通过促进热休克蛋白90表达减少急诊经皮冠状动脉介入治疗术后对比剂肾病的发生率

郭晓华，李俊萍，张昕

目的：探讨高剂量阿托伐他汀通过促进热休克蛋白90（HSP90）表达，减少急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者对比剂肾病的发生及可能的机制。

方法：入选158例急性ST段抬高型心肌梗死行急诊PCI的患者，随机分为高剂量组（80例，术前给予阿托伐他汀40 mg）和对照组（78例，术前给予安慰剂），比较阿托伐他汀治疗后两组患者血清肌酐、尿素氮、肌酐清除率，对比剂肾病发病率，尿a1微球蛋白、血浆丙二醛、超氧化物歧化酶、一氧化氮、HSP90及其mRNA表达量的变化。

结果：与对照组比较，高剂量组术后血清肌酐[（68.92±8.80）μmol/L vs （77.25±13.36） μmol/L]、血浆丙二醛[（ 3.88±0.53） nmol/L vs （4.08±0.52） nmol/L]、尿α1微球蛋白水平[（1.38±0.36） mg/dl vs （1.89±1.13 ）mg/dl]均降低；血清肌酐清除率[（89.71±9.85） ml/min vs （ 77.28±13.78） ml/min]、血浆超氧化物歧化酶[（129.52±30.63） U/ml vs（117.66±27.98） U/ml]、一氧化氮水平[（66.23±29.26） μmol/gprot vs （55.12±27.43） μmol/gprot]均升高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；高剂量组术后血浆HSP90的浓度[（1259.83±121.17） pg/ml vs （1195.0±127.65） pg/ml]和血浆HSP90的mRNA相对表达量（0.466±0.158 vs 0.224±0.278 ）均较对照组升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。高剂量组对比剂肾病发生率（2.5%）低于对照组（10.3%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论： 急诊PCI术前强化阿托伐他汀治疗可减少对比剂肾病的发生；阿托伐他汀可能通过促进HSP90表达，增加一氧化氮产生，改善血管内皮细胞功能、抗氧化应激来保护肾功能，减少对比剂肾病的发生。

经皮冠状动脉介入治疗；阿托伐他汀；对比剂肾病；热休克蛋白90；一氧化氮

Methods: A total of 158 STEMI patients with emergent PCI in our hospital were studied. The patients were randomly divided into 2 groups: High dose atorvastatin group, the patients received pre-operative atorvastatin 40 mg, n=80 and Control group, the patients received pre-operative placebo, n=78. The serum creatinin (Scr), creatinine clearance rate (Ccr), blood urea nitrogen (BUN), superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA), nitrogen monoxide (NO), HSP90 mRNA expression and protein concentration and urine α1-microglobulin were examined in all patients and the incidence rates of CIN were compared between 2 groups.

Results: Compared with Control group, High dose atorvastatin group had drcreased Scr (68.92 ± 8.80) μmol/L vs (77.25 ± 13.36) μmol/L, MDA (3.88 ± 0.53) nmol/L vs (4.08 ± 0.52) nmol/L and urine α1-micrglobulin (1.38 ± 0.36) mg/dl vs

(1.89 ± 1.13 ) mg/dl; increased Ccr (89.71 ± 9.85) ml/min vs (77.28 ± 13.78) ml/ min, SOD (129.52 ± 30.63) U/ml vs (117.66 ± 27.98) U/ml, NO (66.23 ± 29.26) μmol·gprot vs (55.12±27.43) μmol·gprot, all P＜0.05. Compared with Control group, High dose atorvastatin group presented higher post-operative HSP90 mRNA expression (0.466 ± 0.158) vs (0.224 ± 0.278 ) and protein concentration (1259.83 ± 121.17) pg/ml vs (1195.0 ± 127.65) pg/ml, all P＜0.05. The incidence rate of CIN was lower in High dose atorvastatin group (2.5%) than Control group (10.3%), P＜0.05.

Conclusion: A high dose atorvastatin administration before emergent PCI may decrease CIN occurrence rate. Atorvastatin may promote HSP90 expression, increase NO produciton, then improve the vascular endothelial function and anti-oxidative ability to protect the renal function in STEMI patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:845.)

近年来随着介入诊疗手术的开展，对比剂应用日益增多，对比剂肾病的发生呈上升趋势。据文献报道经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后引发的对比剂肾病发病率高达19%[1]，对比剂肾病恶化临床症状，延长患者住院时间，增加患者住院期间心血管病的死亡率[2，3]，因此探索对比剂肾病发病机制和治疗策略具有重要临床意义。近年来，临床试验结果发现阿托伐他汀对对比剂肾损伤有保护作用，可减少PCI后对比剂肾病的发生。本研究通过观察高剂量阿托伐他汀治疗对对比剂肾病患者促进热休克蛋白90（HSP90）表达与一氧化氮（NO）合成的影响，探讨急诊PCI术后患者对比剂肾病发生的可能机制。

1 资料与方法

研究对象：选择2011-01至2013-12，我院行急诊PCI术患者158例，其中男性90例，女性68例，平均年龄为（57.13±8.76）岁。排除标准：（1）既往长期服用他汀类药物，两周内静脉曾使用过造影剂患者；（2）重度心力衰竭患者；（3）恶性肿瘤患者；（4）慢性肝、肾功能异常患者；（5）碘制剂过敏者；（6）凝血功能障碍者；（7）感染性疾病或免疫性疾病患者。

分组：根据术前是否使用阿托伐他汀，随机分为高剂量组80例及对照组78例。高剂量组:入院后立即给予阿托伐他汀钙（商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司，美国）40 mg口服,术后改为睡前服用20 mg/d；对照组:术前给予安慰剂，术后、睡前服用20 mg/d。

方法：两组患者入院后立即嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，并给予水化、抗凝、抗心绞痛，控制血压、血糖等治疗。急查心肌酶、肌钙蛋白T、肝肾功能、电解质、血常规、凝血功能等术前急诊的常规检查。所有入选患者均签署知情同意书，所用对比剂均为低渗非离子型对比剂碘海醇（ 商品名:欧苏，扬子江药业有限公司，中国）， 渗透浓度约为800 mOsm/kg；记录患者造影剂使用剂量。

观察指标及试验方法：两组患者于术后第2天抽取静脉血测定血肌酐、尿素氮及肌酐清除率；留尿标本检测尿α1微球蛋白；酶联免疫吸附法检测患者血浆丙二醛、超氧化物歧化酶、HSP90浓度；硝酸还原酶法检测血浆NO浓度；逆转录-聚合酶链反应法检测患者术后血浆HSP90的mRNA表达，血浆HSP90的mRNA与内参比值表示血浆HSP90的mRNA相对含量。

对比剂肾病：定义为在使用对比剂后的72 h内，血清肌酐水平升高0.5 mg/dl（44.2 mol/L）或比基础值升高25%,并排除其他影响因素[4]。

2 结果

两组患者术前一般临床特征的比较： 表1可见两组患者的年龄、性别构成比、高血压、糖尿病、血脂、空腹血糖、肌钙蛋白T、血清肌酐、尿素氮、肌酐清除率、左心室舒张末期内径、左心室射血分数、对比剂剂量等方面差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组患者术前一般资料的比较

表1 两组患者术前一般资料的比较

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两组患者术后实验室指标的比较（表2）：与对照组比较，高剂量组术后血清肌酐、血浆丙二醛、尿α1微球蛋白水平降低，血清肌酐清除率、血浆超氧化物歧化酶、NO水平升高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。高剂量组术后血浆HSP90浓度和血浆HSP90的mRNA相对表达量均较对照组升高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表2 两组患者术后实验室指标的比较

表2 两组患者术后实验室指标的比较

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两组患者术后对比剂肾病发病率的比较：158例急诊PCI患者中共10例发生对比剂肾病（6.32%），其中高剂量组2例（2.5%）；对照组8例（10.3%）；高剂量组对比剂肾病发病率低于对照组 （χ2=4.088, P=0.04）。发生对比剂肾病患者与未发生对比剂肾病患者对比剂用量比较[（160.0 0±28.91）ml vs（142.95±35.91）ml, P=0.11）]，差异无统计学意义。

3 讨论

随着介入诊疗技术的飞快发展，对比剂肾病已成为医院获得性急性肾功能衰竭的第三位病因[5]。对比剂肾病尚无肯定有效的治疗方法，因此，预防对比剂肾病的发生尤为重要，其中水化是目前唯一被循证医学证实的有效的预防措施[6]。他汀类药物除了强效的降脂作用，由于其独特的抗炎、抗氧化应激、增加内皮源性一氧化氮合酶（eNOS）的表达、改善内皮功能等作用，是目前研究的主要热点。

近年来的一些研究发现PCI术前他汀类药物治疗对预防对比剂肾病的发生可能有一定的作用。ARMYDA一项对比剂肾病研究入选了241例从未服用过他汀类药物的急性冠状动脉综合征患者，入院后48 h内行PCI术。随机分为术前2次的负荷剂量组（PCI术前12 h 口服80 mg，PCI术前40 mg阿托伐他汀）和安慰剂组，结果显示，与安慰剂组相比，负荷剂量组对比剂肾病的发生率显著降低（5.0% vs 13.2%）,多因素分析显示，术前短期强化阿托伐他汀治疗与降低对比剂肾病风险相关[比值比（OR）0.34,95%可信区间（CI） 0.12～0.97][7]。Zhou等[8]的荟萃分析显示他汀类药物有助于对比剂肾病的预防。本研究显示对比剂肾病的发生率为6.32%，低于杨清等[9]报道的12.5%，高剂量组术后第2天血肌酐、尿α1微球蛋白及对比剂肾病发病率均低于对照组，肌酐清除率高于对照组（P＜0.05）。已有研究表明，尿α1微球蛋白是反映肾小管损伤的敏感指标，在肾功能损害早期即发生异常。本研究结果表明高剂量的阿托伐他汀治疗能减轻对比剂对肾小管功能的损伤，表现为尿α1微球蛋白含量减少，对比剂肾病的发生率降低。

目前对比剂肾病的发病机制尚未完全阐明，但普遍认为对比剂肾病的发生是对比剂引起肾脏血流动力学改变、对比剂对肾小管的直接毒性、氧化应激、细胞凋亡及渗透压和粘度效应多种病理生理机制共同作用的结果[10]。动物实验表明对比剂对肾血流动力学影响呈双向表现，首先血管扩张（数秒钟），继而血管收缩（数分钟至数小时），致使缩血管物质和舒血管物质比例失调，加上进入肾小管的对比剂粘稠，造成肾血流缓慢，供氧减少，造成局部组织缺血缺氧。NO是体内关键性舒血管因子，调节血管紧张度。eNOS可催化调节NO的产生，研究表明HSP90在调节eNOS功能方面起着重要的作用，HSP90是eNOS的分子伴侣，当内皮细胞中eNOS与小窝蛋白-1结合处于失活态，与HSP90结合处于激活状态，eNOS活性提高，增加NO的合成[11]。

本研究发现高剂量阿托伐他汀组术后血浆HSP90的浓度、血浆HSP90的mRNA相对表达量、

血浆NO浓度、超氧化物歧化酶水平均高于对照组（均P＜0.05），血浆丙二醛水平低于对照组（P＜0.05）。根据此研究结果推测阿托伐他汀可能通过促进休克蛋白HSP90表达，从而使HSP90与eNOS结合增加，增加NO的合成释放，改善血管内皮细胞功能，减缓肾脏血管的收缩，从而减少肾脏局部缺血以保护肾功能；阿托伐他汀还可能通过抑制肾脏脂质过氧化反应、氧自由基损伤来减轻对比剂对肾脏的损伤以保护肾脏功能。

总之，对于急性ST段抬高型心肌梗死患者，在水化治疗的基础上，急诊PCI术前给予大剂量阿托伐他汀强化治疗可以减少对比剂肾病的发生。他汀类药物可能通过促进HSP90的表达增加NO的合成，改善血管内皮功能以及抗氧化应激等作用来保护肾脏功能，从而减少对比剂肾病发生及发展。由于本实验样本量少，可能存在混杂因素，实验结果的可靠性还需增大样本，控制混杂因素等进一步证实。

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Atorvastatin Reducing Contrast-induced Nephropathy Rate in Patietns With Emergent Percutaneous Coronary Intervention via Improving Heat Shock Protein-90 Expression

GUO Xiao-hua, LI Jun-ping , ZHANG Xin.
Department of Cardiology, First Hospital Affiliated to Baotou Medical College, Baotou (014010), Inner Mongolia, China

Objective: To explore the high dose atorvastatin reducing contrast induced nephropathy (CIN) rate in patiens with emergent percutaneous coronary intervention (PCI) via improveing heat shock protein-90 (HSP90) expression with its possible mechanism.

Percutaneous coronary intervention; Atorvastatin; Contrast-induced nephropathy; Heat shock protein 90; Nitrogen monoxide

2015-01-19）

（编辑：梅 平）

内蒙古自治区自然科学基金（2011MS1130）

014010 内蒙古自治区包头市，包头医学院第一附属医院 心内科

郭晓华 主任医师 硕士 硕士研究生导师 主要从事冠心病介入诊疗及相关研究 Email:2037252291@qq.com 通讯作者：郭晓华

R541

A

1000-3614（2015）09-0845-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.06