甲状腺乳头状癌各亚型临床病理特点的研究进展

杨进宝综述 李小毅商中华审校

1山西医科大学第二临床医学院，太原030001

2中国医学科学院北京协和医院基本外科，北京100730

3山西医科大学第二医院普通外科，太原030001

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的甲状腺癌，占甲状腺恶性肿瘤的70%[1]，患者的10 年生存率大于 90%[2]；但是，仍有一部分PTC患者预后较差，这可能与PTC的亚型有关。除了最多见的经典型甲状腺乳头状癌（classical papillary thyroid carcinoma，CPTC）外，PTC尚有15个亚型（2004年世界卫生组织“甲状腺和甲状腺旁腺病理及遗传学分类”）[3]，其中微小乳头状癌根据肿瘤大小定义，其余亚型均为单独病理亚型，按其侵袭性大致分为高危、低危两大组。高危组主要包括实体亚型、高细胞亚型、弥漫硬化型、柱状细胞型、乳头状癌伴鳞状细胞癌或黏液表皮癌、乳头状癌伴局灶岛状成分、混合乳头状癌伴髓样癌、乳头癌伴梭形细胞和巨细胞，以及近年新定义的两个亚型（甲状腺乳头状癌伴钉状突起特征、甲状腺乳头状癌伴有微乳头结构）[4-11]。低危组主要包括滤泡亚型、嗜酸细胞亚型、筛状癌、大滤泡亚型、透明细胞亚型、乳头状癌伴筋膜炎间质[12-19]。虽然目前国内诊断为PTC的患者数迅速增加，但是，无论是临床医生还是病理医生，对PTC亚型的认识都仍有不足，易出现误诊及治疗不当等情况。本文主要阐述PTC除CPTC外的各亚型的临床病理特点及治疗策略，以期为临床医生选择合理的治疗方案提供帮助。

1 较常见的PTCPTC亚型分类及特点

1.1 滤泡亚型

除微小乳头状癌外，滤泡亚型（follicular variant of papillary thyroid carcinoma，FVPTC）是 PTC中最常见的亚型，占全部PTC的20%～30%；其诊断标准为：病变内有超过50%的滤泡结构，无良好分化的乳头结构，具有PTC典型的细胞核特征[6]。这类亚型容易与滤泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）或滤泡腺瘤相混淆，检测人骨髓内皮细胞标志物（HBME-1）和结合转化激活因子（CITED-1）有助于区分FVPTC和滤泡腺瘤[1]。

Yu等[19]比较21 796例CPTC、10 740例FVPTC、3958例FTC患者的临床病理特征，发现FVPTC肿瘤大于CPTC而小于FTC（2.6 cm∶2.8 cm∶3.7 cm，P＞0.05），其腺体外侵犯发生率少于CPTC而多于FTC（25%∶15%∶9%，p＜0.0001）、淋巴结转移率低于 CPTC而高于 FTC（34%∶16%∶2%，p＜0.0001）、远处转移率多于CPTC而少于FTC（1%∶2%∶4%，p＜0.0001），CPTC患者10年、15年生存率分别是：93%、89%，其10年、15年疾病相关生存率分别是：97%、96%；FVPTC患者10年、15年生存率分别是：93%、89%，其10年、15年疾病相关生存率分别是：98%、97%；FTC患者10年、15年生存率分别是：87%、79%，其10年、15年疾病相关生存率分别是：94%、92%。由此可见，FVPTC和CPTC的病程发展相似但较FTC好，其生物学行为介于CPTC和FTC之间。

目前研究比较明确的是，FVPTC可进一步被分为包膜型与非包膜型，包膜型的生物学行为可能与FTC相似，其淋巴结转移率低，约为5%，无Braf基因突变，Ras基因突变率可以达到36%；而非包膜型可能与CPTC相似，其淋巴结转移率高，可达65%，Braf突变率约为26%，而只有10%的患者发生Ras基因突变[20-21]。进一步的研究表明，非包膜型FVPTC可被分为弥漫型和浸润型两个亚型，弥漫型较CPTC和FVPTC的其他类型更具有侵袭性[22]。亦有研究认为其临床生物学行为可能与CPTC相类似[23]。

总体上，FVPTC与CPTC患者的预后相似。虽然其中的包膜亚型生物学行为可能与FTC相似，但因其仍可能有淋巴转移，因此，对于包膜型FVPTC，也应按PTC的治疗方案处理，对于非包膜型中的弥漫型FVPTC，因其可能更具有侵袭性，故应采取更为积极的治疗策略，包括内分泌治疗、甲状腺全切除及淋巴结清扫术、术后131I治疗[24]。

1.2 实体亚型

实体亚型（solid variant of papillary thyroid carcinoma，SVPTC）占全部PTC的12%～16%[11]，这个亚型主要是由实体、片状排列的肿瘤细胞组成，伴有PTC典型的核特征[1]。其诊断标准为：病变内实体成分大于50%，肿瘤细胞呈岛状、梁状生长，但也有研究认为实体成分大于70%才能诊断为SVPTC[6，25]。SVPTC 易与未分化癌相混淆，其主要鉴别要点是：SVPTC有PTC典型的细胞核特性、有丝分裂活跃，但不发生肿瘤坏死[6]。

成年和儿童SVPTC患者的临床病理特点不同。在成年患者中，SVPTC占全部PTC患者的1%～3%[6]，女性患者多见，男女发病比为1∶9，淋巴结转移发生率为57%～83%，远处转移率为17%～21%。但是有放射线接触史的儿童患者情况不同：在暴露于切尔诺贝利核事件的PTC儿童患者中，SVPTC发生率高达37%，其发病无性别差异；典型的临床表现是单发的甲状腺结节，直径通常＜2 cm，85%的患者有淋巴结转移[11]。切尔诺贝利核事件后发生的成人和儿童实体亚型SVPTC，大体上表现为白色的质硬结节，多无包膜，可见肿瘤扩散到周围的甲状腺实质[11]。

学者们对SVPTC患者的预后仍有争议。Mizukami等[11]研究30例SVPTC患者发现，其10年生存率仅为72%。Nikiforov等[25]对20例SVPTC患者（16例成人和4例儿童）的研究发现，2例患者（10%）肿瘤发生远处转移，2例患者（10%）死亡，3例患者（15%）局部复发，10年生存率为90%，而20例CPTC患者无远处转移和死亡，2例患者（15%）局部复发；因此，SVPTC较CPTC更易发生远处转移，且患者预后稍差。Chang等[26]对14例成人SVPTC患者的研究发现，7例患者（50%）有腺外侵犯，5例患者（35.7%）有中央淋巴结转移，1例患者（7.1%）有一侧颈淋巴结转移，但无远处转移，他们认为SVPTC和CPTC患者的预后没有差别。另外，SVPTC患者预后可能和年龄增长、病情潜伏期长等因素有关。LiVolsi等[27]研究发现，在切尔诺贝利核事件后第1个十年和第2个十年中，随着年龄的增长和较长的潜伏期，SVPTC发生率由24%降到6%；第2个十年的SVPTC包膜型发生率与第1个十年相比，由7.4%增加到了30.1%，其腺外侵犯发生率由61%下降到16%，局部淋巴结转移率由64%下降到28%。

有放射线接触史的儿童中有79%的患者出现RET/PTC3基因重排，而无放射线接触史的儿童则无RET/PTC3重组，这种现象可能与接触高辐射剂量有关，因此，这个特征有助于SVPTC与其他亚型相鉴别[28]。

目前，多数研究者认为SVPTC较CPTC更具有侵袭性，因此，治疗上应采取甲状腺全切、淋巴结清扫及131I治疗等更为积极的策略[11]。

1.3 高细胞亚型

高细胞亚型（tall cell variant，TCV）占全部PTC的3%～12%[11],其诊断标准在细胞高度和高细胞的比例上存在争议。通常认为，细胞高度是宽度的2～3倍、高细胞成分至少达30%才可以诊断为TCV[11]。这类肿瘤有丰富的嗜酸性细胞质及与CPTC相似的细胞核、更多的核沟和核假包涵体，常伴有大量坏死、核分裂[3]。

Morris等[29]对2522例CPTC和278例TCV患者进行比较发现：TCV较CPTC患者的年龄更大（54.3岁∶46.3岁，p＜0.0001），大于45岁的TCV患者明显多于CPTC（69.8%∶50.1%，p＜0.0001），且TCV患者更易出现腺外侵犯（53.6%∶30.2%，p＜0.0001），其5年疾病特异性生存率更低（81.9%∶97.8%，p＜0.0001）。因此，TCV更具有侵袭性。Leung等[30]的研究也有类似的发现，TCV患者中Ⅲ～Ⅳ期的病例比例更高（74.3%∶31.3%，P＝0.009），10年局部无复发率（78.6%∶88.8%，P＝0.017）、区域无复发率（53%∶85.9%，P＝0.0001）、无转移的生存率（35.7%∶92.1%，P＝0.0001）、10年疾病特异性生存率（48.2%∶93.4%，P＝0.0001）均较CPTC患者差。尽管多数研究认为病变内高细胞成分达到30%才能诊断为TCV，但是Beninato等[31]和Oh等[32]的研究表明，当高细胞成分＞10%时，患者即有较CPTC更高的腺外侵犯、淋巴结转移和Braf基因突变率。

TCV的Ki-67增殖指数高，粘连蛋白Muc1和Ⅳ型胶原蛋白酶（typeⅣ collagenase）表达、Braf基因突变率均高于CPTC，这或许和TCV的高侵袭性有关系[33-34]。

由于TCV有高侵袭性，因此，治疗上应该采取积极的策略，尽管对于术后放射性碘治疗是有争议，但是术后放射性碘治疗仍被推荐，吸收131I的病例有生存益处，对复发、未进行甲状腺全切及病灶丧失摄碘功能的患者建议给予外放射治疗[11]。

1.4 弥漫硬化亚型

弥漫硬化亚型（diffuse sclerosing variant，DSV）占PTC的2%～6%[11]，其病理特点为：双侧甲状腺叶或单侧叶弥漫性受累，扩张的淋巴血管区域内可见乳头结构，以及出现广泛的鳞状上皮化生、淋巴侵犯、大量砂粒体、浓密的淋巴细胞浸润和间质纤维化，并常伴有慢性淋巴细胞性甲状腺炎[3]。

Kazaure等[2]对261例DSV和42 904例CPTC患者进行比较发现，DSV患者的发病年龄更高，多发病灶更常见，腺外侵犯（31%∶20.1%，p＜0.001）、淋巴结转移率（72.2%∶56.3%，p＜0.001）、远处转移率（7.3%∶4.3%，p＜0.001）更高，5年生存率（87.5%∶93.5%，p＜0.001）更低。因此，DSV较CPTC更具有侵袭性。Regalbuto等[35]对34例DSV和123例低危及高危CPTC（至少符合其中一项条件：肿瘤直径＞4 cm,分级为G2～G4，肿瘤有腺外侵犯，有局部或远处淋巴结转移）患者进行比较发现，DSV和高危组CPTC较低危组CPTC有更多的多发病灶（61.8%∶48%∶20.5%，p＜0.0001），常累及双叶（50%∶41.5%∶6.6%，p＜0.0001），pT1分期更少（32.4%∶47.2%∶84.4%，p＜0.0001）；除了DSV较高危组CPTC有更高腺外侵犯率（61.8%∶40.7%，p＜0.005）外，其他临床病理特点两者无显著差异。由此可知，DSV较高危组CPTC患者的预后稍差，但较低危组CPTC更具有侵袭性。

DSV的PET/PTC基因重排率较高，可达43%，因此，DSV患者可能对靶向治疗敏感[5，36]。另外，DSV属于侵袭亚型，应该接受积极的治疗措施[11]。

2 其他少见的亚型

除了上述的较常见亚型外，PTC的其他各亚型仅占全部PTC的1%左右。以下是较CPTC预后可能更差的几个亚型。

2.1 柱状细胞亚型

柱状细胞亚型（columnar cell variant，CCV）约占全部PTC的0.15%～0.2%[11]，由假复层柱状上皮组成，伴有核分层，容易与肺、直肠、子宫内膜转移性肿瘤相混淆[1]。柱状细胞亚型又可分为包膜型和非包膜型两个亚型。有研究发现约27%的患者有腺外侵犯，50%的患者有颈部淋巴结转移，随访患者43个月，其局部复发率、远处转移率、肿瘤相关死亡率分别为33%、36%和29%[37]。另有研究认为包膜型CCV多见于年轻女性，肿瘤较小，无远处转移，患者的预后好；而非包膜型多见于老年男性，其侵袭性高、患者的预后差，随访40个月的远处转移率、肿瘤相关死亡率分别可达87%和67%[11]。

2.2 乳头状癌伴鳞状细胞癌或黏液表皮癌

乳头状癌伴鳞状细胞癌或黏液表皮癌（papillary carcinoma with squamous cell carcinoma or mucopidermoid carcinoma，SCC-PTC）可占全部 PTC的0.7%～3%，临床通常表现为增长较快的颈部肿块，患者伴明显的吞咽困难和声音嘶哑，可发生淋巴转移、局部气管和食管侵犯[38]。SCC-PTC以中老年女性患者多见，肿瘤直径较大（2～5.6 cm），淋巴结转移率为70%～75%，腺外扩散发生率为80%～88%，远处转移率为13%～20%，随访19～48个月的患者死亡率为13%～30%[39-40]。单独的手术治疗不能控制SCC-PTC，131I治疗通常无效，因此，术前和术后给予放化疗可能对病情有益[38，40]。

2.3 乳头状癌伴局灶岛样成分

乳头状癌伴局灶岛样成分（papillary carcinoam with focal component）约占全部PTC的1.6%。Rufini等[41]认为，乳头状癌中岛状成分小于50%的为灶性岛样癌，而大于50%的为岛状成分占优势癌。岛状成分占优势癌比灶性岛样癌的肿瘤大（5 cm∶3.6 cm，p＜0.006），更容易发生腺外侵犯（41%∶6%，p＜0.039）和远处转移（29%∶0，P＝0.002），两者的10年生存率分别是91%和59%。由此可见，岛状成分占优势癌较灶性岛样癌更具有侵袭性。

2.4 混合乳头状癌伴髓样癌

混合乳头状癌伴髓样癌（combined papillary carcinoma medullary carcinoma）是一种混合性癌，PTC通常在肿瘤中占小部分（＜25%），该亚型髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）占优势，因此，预后和MTC相似[3]。免疫组化显示，肿瘤中的PTC成分检测甲状腺球蛋白可呈阳性，而降钙素呈阴性；MTC成分则甲状腺球蛋白呈阴性、降钙素呈阳性。因此，甲状腺球蛋白和降钙素标志物能帮助诊断两种成分[1，3]。这种混合性癌应该接受积极的治疗策略，尽管131I对其中的MTC成分无效，但是对其他分化好的PTC成分却是有效的[42]。

2.5 甲状腺乳头癌伴梭形细胞和巨细胞癌

梭形细胞和巨细胞是未分化癌的细胞成分，若这两种细胞成分在肿瘤中占优势，应诊断为未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）[3]；Albores-Saavedra等[7]研究109例甲状腺乳头癌伴梭形细胞和巨细胞癌（papillary carcinoma with spindle and giant cell carcinoma）发现，46.8%的肿瘤伴有PTC成分。这种混合肿瘤的发病机制可能是，分化良好的PTC在长期甲状腺肿、TP53或β-catenin CTNNB1的作用下可向ATC转变[6，8]。手术方式的选择需要依据对ATC所占比例的评估，对于微小ATC者采取甲状腺腺叶切除、或全切、或次全切[8]。患者预后取决于ATC的大小及手术治疗效果[3]。

2.6 甲状腺乳头状癌伴钉状突起特征亚型

甲状腺乳头状癌伴钉状突起特征（papillary throid carcinoma with prominent feature）亚型约占全部PTC的0.24%，其诊断标准为：①非实体性PTC；②超过30%的细胞有失去极性或黏附性的钉状突起；③高细胞、柱状细胞、弥漫硬化成分所占的比例小于10%。Asidi等[9]入组8例患者的研究显示，这一类型以老年患者、女性患者较为多见，肿瘤直径较大（2.5 cm），多发结节常累及双叶，7例患者（88%）有血管侵犯，6例患者（75%）发生淋巴结转移，一组经过77.2个月随访的患者中，3例患者（38%）出现复发，5例（63%）患者发生远处转移，2例患者（25%）带病生存，4例（50%）患者死亡：免疫组化P50阳性，Ki67增值均数10%，Braf基因突变高达57%[9]。

2.7 甲状腺乳头癌伴有微乳头结构

甲状腺乳头癌伴有微乳头结构（papillary thyroid carcinomas with“micropapillary pattern”，MPC）约占全部PTC的1.4%，它常和其他亚型混合。镜下可见肿瘤细胞表现为丰富、透明或嗜酸性细胞质，核略呈多形性，浓染，没有纤维管中心，细胞核被纤维基质包裹，边界清楚，一些细胞核伴有核凹槽和“逆极性”的特点，即核移向中间。Lino-Silva等[10]对7例MPC患者（MPC成分＞5%）与489例CPTC患者进行比较发现，MPC的淋巴血管侵犯（71%∶14%，P＝0.001）、远处转移（43%∶0.8%，P＝0.001）更多见，患者8.5年的生存率（53%∶93.4%，p＜0.001）更低，死亡率（57%∶7%，P＝0.001）更高。

上述几种亚型虽然少见，但是其预后可能较差，治疗上应该采取积极的策略，包括手术和相应的辅助治疗。

除此之外，还有嗜酸细胞亚型、筛状癌、大滤泡亚型、透明细胞亚型、乳头状癌伴筋膜炎样亚型。它们所占的比例亦很低，通常仅占全部PTC的1%以下。尽管其临床病理特点不同，但是其预后与CPTC相似，因此，治疗策略亦与CPTC相同[12-19]。

3 小结

综上所述，PTC是最常见的甲状腺癌，除了CPTC外，其他各个亚型并不少见，它们与CPTC有不同的临床病理特点及可能更差的患者预后。因此，细化PTC各亚型的病理分类，了解各亚型的临床及预后特点，能够使临床医生制定更合理的治疗方案，使患者得到最佳的治疗结果。

［1］Lloyd RV,Buehler D,Khanafshar E.Papillary thyroid carcinoma variants[J].Head Neck Pathol,2011,5(1):51-56.

［2］Kazaure HS,Roman SA,Sosa JA,et al.Aggressive variants of papillary thyroid cancer:incidence,characteristics and predictors of survival among 43,738 patients[J].Ann Surg Oncol,2012,19(6):1874-1880.

［3］DeLellis RA,Lloyd RV,Heitz PU,et al.Pathology and genetics of tumours of endocrine organs[M].In:Kleihues P,Sobrin LH,series editors.WHO classification of tumours.Lyon:IARC Press,2004,58-94.

［4］Silver CE,Owen RP,Rodrigo JP,et al.Aggressive variants of papillary thyroid carcinoma[J].Head Neck,2011,33(7):1052-1059.

［5］声燕红,王圣应.甲状腺乳头状癌罕见的侵袭性变异型[J].中华内分泌外科杂志[J].2014,8(1):71-73.

［6］Nikiforov YE,Biddinger PW,Thompson LD.Diagnostic pathology and molecular Genetics of thyroid[M].2nd ed.Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins,2012:473-673.

［7］Albores-Saavedra J,Hernandez M,Sanchez-Sosa S,et al.Histologic variants of papillary and follicular carcinomas associated with anaplastic spindle and giant cell carcinomas of the thyroid:an analysis of rhabdoid and thyroglobulin inclusions[J].Am J Surg Pathol,2007,31(5):729-736.

［8］Smallridge RC,Ain KB,Asa SL,et al.American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer[J].Thyroid,2012,22(11):1104-1139.

［9］Asioli S,Erickson LA,Sebo TJ,et al.Papillary thyroid carcinoma with prominent hobnail features;a new aggressive variant of moderately differentiated papillary carcinoma.A clinicopathologic,immunohistochemical,and molecular study of eight cases[J].Am J SurgPathol,2010,34(1):44-52.

［10］Lino-Silva LS,Domínguez-Malagón HR,Caro-Sánchez CH,et al.Thyroid gland papillary carcinomas with“micropapillary pattern” a recently recognized poor prognostic finding;clinicopathologic and survival analysis of 7 cases[J].Hum Pathol,2012,43(10):1596-600.

［11］Sywak M,Pasieka J,Ogilvie T,et al.A review of thyroid cancer with intermediate differentiation[J].J Surg Oncol,2004,86(1):44-54.

［12］Yu XM,Schneider DF,LeversonG,et al.Follicular variant of papillary thyroid carcinoma is a unique clinical entity;a population-based study of 10,740 cases[J].Thyroid,2013,23(10):1263-1268.

［13］Ito Y,Miyauchi A,Ishikawa H,et al.Our experience of treatment of cribriform morular variant of papillary thyroid carxinoma:different in clinicopathological feature of FAP-associated and sporadic patients[J].Endocr J,2011,58(8):685-689.

［14］Berho M,Suster S.The oncocytic variant of papillary carcinoma of the thyroid:a clinicopathologic study of 15 cases[J].Hum Pathol,1997,28(1):47-53.

［15］Yeo MK,Bae JS,Oh WJ,et al.Macrofollicularvariant of papillary thyroid carcinoma with extensive lymphnode metastases[J].Endocr Pathol,2014,25(3):265-272.

［16］Fukushima M,Ito Y,Hirokawa M,et al.Macrofollicularvariant of papillary hyroidcarcinoma:its clinicopathological features and long-term prognosis[J].Endocr J,2009,56(3):503-508.

［17］Lee JI,Chung YJ,Park SJ,et al.Euthyroid status after total hyroidectomy due to functioning lung metastases from a clear cell variant of papillary thyroid carcinoma[J].Thyroid,2012,22(10):1084-1087.

［18］高明,李小龙,高松源,等.甲状腺乳头状癌组织学变型的临床生物学特性[J].2006,21(8):558-590.

［19］Na KY,Kim HS,Sung JY,et al.Papillary carcinoma of the thyroid gland with nodular fasciitis-like stroma[J].Korean J Pathol,2013,47(2):167-171.

［20］Liu J,Singh B,Tallini G,et al.Follicular variant of papillary thyroid carcinoma a clincopathologic study of a problematic entity[J].Cancer,2006,107(6):1255-1264.

［21］Rivera M,Ricarte-Filho J,Knanf J,et a1.Molecular genotyping of papillary thyroid carcinoma follicular variant according to its histological subtypes(encapsulated vs infiltrative)reveals distinct Braf and Ras mutation patterns[J].Mod Pathol,2010,23(9):1191-1200.

［22］Ivanova R,Soares P,Castro P,et a1.Diffuse(or multinodular)follicular variant of papillary thyroid carcinoma:a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of ten cases of an aggressive form of differentiated thyroid carcinoma[J].Virchows Arch,2002,440(4)：418-424.

［23］Gupta G,Ajise O,Dultz L,et al.Follicular variant of papillary thyroid cancer:encapsulated,nonencapsulated,and diffuse:distinct biologic and clinical entitie[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2012,138(3):227-233.

［24］高健,高明,于洋,等.甲状腺乳头状癌滤泡临床病理特征分析[J].中华普通外科杂志,2014,29(3):199-202.

［25］Nikiforov YE,Erickson LA,Nikiforova MN,et a1.Solid variant of papillary thyroid carcinoma:incidence,clinical-pathologic characteristies,molecular analysis,and biologic behavior[J].Am J Surg Pathol,2001,25(12):1478-1484.

［26］Chang H,Kim SM,Chun KW,et al.Clinicopathologic features of solid variant papillary thyroid cancer[J].2014,84(5):380-382.

［27］LiVolsi VA,Abrosimov AA,Bogdanova T,et al.The Chernobyl thyroid cancer experience:pathology[J].Clinical Oncology,2011,23(4):261-267.

［28］Nikiforov YE,Rowland JM,Bove KE,et al.Distinct pattern of ret oncogene rearrangements in morphological variants of radiation-induced and sporadic thyroid papillary carcinomas in children[J].Cancer Res,1997,7(9):1690-1694.

［29］Morris LG,Shaha AR,Tuttle RM,et al.Tall-cell variant of papillary thyroid carcinoma:a matched-pair analysis of survival[J].Thyroid,2010,20(2):153-158.

［30］Leung AK,Chow SM,Law SK.Clinical features and outcome of the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma[J].Laryngoscope,2007,118(1):32-38.

［31］Beninato T,Scognamiglio T,Kleiman DA,et al.Ten percent tall cells confer the aggressive features of the tall cellvariant of papillary thyroid carcinoma[J].Surgery,2013,154(6):1331-1336.

［32］Oh JW,Lee YS,Cho U,et al.Classic papillary thyroid carcinoma with tall cell features and tall cell variant have similar clinicopathologicfeatures[J].Korean J Pathol,2014,48(3):201-208.

［33］LiVolsi VA.Papillary carcinoma tall cell variant(TCV):a review[J].Endocr Pathol,2010,21(1):12-15.

［34］Urano M,Kiriyama Y,Takakuwa Y,et al.Tall cell variant of papillary thyroid carcinoma:its characteristic features demonstrated by fine-needle aspiration cytology and immunohistochemical study[J].Diagn Cytopathol,2009,37(10):732-737.

［35］Regalbuto C,Malandrino P,Tumminia A,et al.A diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma:clinical and pathologic feature and outcome of 34 comsecutive cases[J].Thyroid,2011,21(4):383-389.

［36］Sheu SY,Schwertheim S,Worm K,et al.Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma:lack of BRAF mutation but occurrence of RET/PTCrearrangements[J].Mod Pathol,2007,20(7):779-787.

［37］Carling T,Ocal IT,Udelsman R.Special variants of differentiated thyroid cancer:does it alter the extent of surgery versus well-differentiated thyroid cancer[J].World JSurg,2007,31(5):916-923.

［38］Manrique Franco K,Cedeño Díaz Oderay M,Aragón Valera C,et al.Papillary thyroid carcinoma associated to squamous cell carcinoma[J].Endocrinol Nutr,2014,61(4):2.28.

［39］Kleer CG,Giordano TJ,Merino MJ,et al.Squamous cell carcinoma of the thyroid:an aggressive tumor associated with tall cell variant of papillary thyroid carcinoma[J].Mod Pathol,2000,13(7):742-746.

［40］Ito Y,Hirokawa M,Higashiyama T,et al.Biological behavior of papillary carcinoma of the thyroid including squamous cell carcinoma components and prognosis of patients who underwent locally curative surgery[J].J Thyroid Res,2012,2012:230283.

［41］Rufini V,Salvatori M,Fadda G,et al.Thyroid carcinomas with a variable insular component:prognostic significance of histopathologic patterns[J].Cancer,2007,110(6):1209-1217.

［42］Hasney CP,Amedee RG.Mixed medullary-papillary carcinoma of the thyroid:a case report[J].Laryngoscope,2010,120(4 Suppl):S153.