培哚普利对冠心病患者循环血内皮祖细胞及血管内皮功能的影响*

谈红，王雪，李晓燕，许琳，苏莉，胡瑛，杨燕，陈英剑，张国明

培哚普利对冠心病患者循环血内皮祖细胞及血管内皮功能的影响*

谈红，王雪，李晓燕，许琳，苏莉，胡瑛，杨燕，陈英剑，张国明

目的：探讨不同剂量培哚普利在冠心病治疗中对循环血内皮祖细胞（EPCs）水平及血管内皮功能的影响。

方法：选取我院经冠状动脉造影确诊为冠心病的患者84例，随机分为对照组（n=27，给予常规药物），小剂量组（n=29，给予常规药物+4 mg培哚普利）和大剂量组（n=28，给予常规药物+8 mg培哚普利）。随访12周，治疗前后各组分别采用流式细胞术检测EPCs水平，采用超声测定肱动脉血管舒张功能（FMD），同时检测高敏C反应蛋白（hs-CRP）、血管紧张素II（Ang II）水平。

结果：治疗12周后，对照组、小剂量组及大剂量组患者较治疗前循环血EPCs、肱动脉FMD均有不同程度的增高，hs-CRP水平均有不同程度的降低（ P＜ 0.05）；小剂量组及大剂量组Ang II较治疗前均有不同程度的降低（P＜0.05）；治疗后，小剂量组及大剂量组循环血EPCs、肱动脉FMD均显著高于对照组,hs-CRP及Ang II均显著低于对照组 （ P＜0.01），同时，与小剂量组比较，大剂量组循环血EPCs及FMD均明显升高，hs-CRP及Ang II均明显降低（ P＜0.05）。

结论：培哚普利对循环血EPCs有一定的动员作用，可显著改善血管内皮功能, 且较大剂量效果更显著。

冠心病；培哚普利；内皮祖细胞；血管内皮功能

Methods: A total of 84 CAD patients with coronary angiography confirmed diagnosis were divided into 3 groups: Control group, the patients received routine medication, n=27. Low-dose group, the patients received routine medication with perindopril for 4mg, n=29. High-dose group, the patients received routine medication with perindopril for 8mg, n=28. All patients were treated for 12 weeks. The EPCs level was detected by flow cytometry assay, flow-mediated-dilation (FMD) function in brachial artery was measured by ultrasound and plasma levels of high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), angiotensin ⅠⅠ (AngⅠⅠ) were examined in all groups.

Results:①After12 weeks of treatment, the EPCs level and FMD function had certain improvement, hs-CRP level decreased in various degrees in all 3 groups, P＜0.05, and AngⅠⅠ level decreased in both perindopril groups, P＜0.05.②After treatment, compared with Control group, both perindopril groups had the increased EPCs level and FMD function, while decreased levels of hs-CRP and AngⅠⅠ, P＜0.01.③Compared with Low-dose group, High-dose

group showed increased EPCs level and FMD function, decreased levels of hs-CRP and AgnⅠⅠ, P＜0.05.

Conclusion: Perindopril may mobilize peripheral EPCs at certain point, and therefore improve endothelial function, the higher dose of perindopril may have better effect.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:22.)

自1997年Asahara等首次在体外成功诱导人外周血CD34+细胞分化为内皮细胞以来, 越来越多的证据表明内皮祖细胞（EPCs）作为定向分化的一种干细胞，具有参与受损血管内皮数量及功能修复的能力。EPCs不足以代偿血管内皮细胞损伤与修复之间的失衡可能是血管内皮功能受损的一个机制[1，2]。培哚普利作为一种常用的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），因能明显抑制心肌重构、平稳降压而在临床中广泛应用。然而不同剂量培哚普利对冠心病患者内皮功能的影响在国内外少有做深入探讨，本研究通过观察冠心病患者经不同剂量培哚普利治疗后EPCs水平的差异及反映血管内皮功能指标，如肱动脉血流介导的血管舒张功能（FMD），高敏C反应蛋白（hs-CRP）含量、血管紧张素Ⅱ（Ang II）的变化，探讨其临床意义。

1 对象与方法

研究对象：选取2012-11至2013-08在我院心内科住院且均经冠状动脉造影（ CAG）确诊的冠心病患者84例，平均年龄（64.49±6.38） 岁，男45例。排除标准: 近3个月内有急性心肌梗死、严重心力衰竭患者、炎症、急性消化道出血或输血史或服用促红细胞生成素者;血压偏低（ ≤105 /65 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）;肝、肾功能不全者;对ACEI/ 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物过敏者。84例患者随机分为对照组（27例）、小剂量组（29例）、大剂量组（28例）, 对照组给予常规治疗包括阿司匹林100 mg 口服，1 次/d; 单硝酸异山梨酯20 mg 口服，2次/d; 盐酸曲美他嗪20 mg 口服，3 次/d; 辛伐他汀20mg 口服，1次/d，晚间服用；小剂量组给予相同常规治疗药物+4mg培哚普利；大剂量组给予相同常规治疗药物+8mg培哚普利，培哚普利为施维雅制药有限公司生产，随访12周。研究经我院伦理委员会批准,所选患者均签署知情同意书。

肝功、血脂、生化、hs-CRP、Ang Ⅱ等指标的检测：84例患者均清晨空腹抽取4ml静脉血，常规测定其肝功、血脂及生化等指标，同时采用免疫散射比浊法测定hs-CRP含量、Ang Ⅱ等指标。

肱动脉内皮舒张功能的超声法检测：基于Celermajer 等[3]原理，运用改良后的Park[4]法: 受试者取仰卧位, 左上臂充分暴露，将7.5 MHz 的超声探头置于肘横纹上方3～ 7 cm 处探测肱动脉，显示肱动脉的纵轴，获取最大的肱动脉内径和最佳的直线状动脉壁血液界面，连续3 次在1 cm 范围内测量肱动脉基础内径D0，记录其平均值。将血压计袖带缚与该侧前臂，充气至280 mmHg ，完全阻断血流5 min 后迅速放气减压并在1 min内测定反应性充血后肱动脉内径（ D1） 。每次测量，探头始终固定同一位置。血流介导的肱动脉血管舒张功能（FMD） =（D1- D0）/D0×100%。

内皮祖细胞数量流式细胞术检测: 84例患者清晨空腹取2 ml静脉血，置于肝素锂抗凝的真空常规管中，移液枪取100 μl全血加入离心管中，加入膜抗体[10 μl CD34单克隆抗体，5 μl CD309 （VEGFR-2）单克隆抗体]，以同型抗体作对照，室温避光保存30 min;加2 ml 溶血素混匀，室温避光放置5 min；以1 500 r/min 离心5 min，采用流式细胞仪检测，并自动计算CD34+/VEGFR-2+EPCs 在全血中所占比例。

2 结果

三组患者基线资料比较: 三组患者在年龄、性别、体质指数、血脂、血糖等方面比较差异无统计学意义（P＞0. 05）。表1

表1 三组患者基线资料比较

表1 三组患者基线资料比较

注：BMI：体质指数 TC：总胆固醇 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇 TG：甘油三酯 HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇 FPG：空腹血糖 Cr：肌酐

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三组患者治疗前各项指标的比较：三组患者治疗前在收缩压、舒张压、心率、血钾、干咳、EPCs数量及肱动脉FMD水平、hs-CRP、Ang II比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。表2

表2 三组患者治疗前各指标的比较

表2 三组患者治疗前各指标的比较

注：EPCs：内皮祖细胞 FMD：血管舒张功能 hs-CRP：高敏C反应蛋白 AngⅡ：血管紧张素Ⅱ。1 mmHg=0.133 kPa

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三组患者治疗12周后各指标的比较：治疗12周后的收缩压和舒张压，小剂量组和大剂量组较治疗前均降低,与对照组比较，小剂量组、大剂量组均降低；大剂量组较小剂量降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗12周后的EPCs、肱动脉FMD，三组均较治疗前升高，hs-CRP、AngⅡ三组均较治疗前降低，与对照组比较，小剂量组、大剂量组的EPCs、肱动脉FMD均升高，hs-CRP、AngⅡ则降低；大剂量组较小剂量组EPCs、肱动脉FMD均升高，hs-CRP、AngⅡ则降低。上述比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。表3

表3 三组患者治疗12周后各指标的比较（

表3 三组患者治疗12周后各指标的比较（

注： 与治疗前比较*P＜0.05； 与对照组比较△P＜0.01； 与小剂量组比较▲P＜0.05。 余注见表1

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冠心病患者内皮祖细胞及内皮功能指标的相关性分析： 冠心病患者循环血EPCs数量水平与肱动脉FMD呈显著正相关趋势（r=0.50，P＜0.01）；与hs-CRP呈显著负相关（r=-0.57，P＜0.01）；与AngⅡ呈显著负相关（r=-0.44，P＜0.01）。 图1～3

图1 冠心病患者内皮祖细胞数量与肱动脉血管舒张功能的相关性

图2 冠心病患者内皮祖细胞数量与高敏C反应蛋白的相关性

图3 冠心病患者内皮祖细胞数量与血管紧张素 II的相关性

3 讨论

动脉粥样硬化（AS） 导致的心脑血管疾病是严重危害人类健康的疾病之一，其发病率和死亡率均居各种疾病之首[5]。血管内皮的损伤及炎症反应被认为是发生冠状动脉粥样硬化性心脏病的病理基础[6,7]。同时还有研究表明，EPCs 数量减少已经成为心血管危险因素，可独立预测冠心病患者的不良预后[8,9]。因此如何更有效地使用有限的EPCs，即EPCs的动员和归巢，是目前研究的焦点[10,11]。我们的研究发现冠心病患者EPCs数量与肱动脉FMD变化率呈正相关趋势，hs-CRP及AngⅡ与EPCs均呈负相关，说明EPCs数量与血管内皮功能可能存在一定相关性，我们推断，hs-CRP升高及AngⅡ的作用一方面可直接作用于内皮，影响内皮功能，同时，也可能通过调节EPCs数量进而影响内皮功能，因此，EPCs数量可在某种程度上反映血管内皮功能。

内皮功能受损是动脉粥样硬化发生的始动环节，且贯穿于冠心病发生发展的全过程，逆转失调的血管内皮功能是治疗心血管疾病的新趋势。培哚普利作为ACE抑制剂之一，具有长效性、亲脂性的特点，在不同人群随机化临床试验中已被广泛地研究，其在高血压，糖尿病，脑血管疾病，稳定性冠状动脉疾病和心脏衰竭治疗中的临床疗效也已被证明[12]。此外，更多的大型临床试验如：EUROPEAN研究、PROGRESS研究、PERTINENT研究等表明培哚普利不仅有降血压作用，还可能存在延缓动脉粥样硬化病变进展、抗炎和改善高血压导致的内皮功能紊乱的作用，进而对大部分血管疾病患者起到血压依赖性和非依赖性心脏保护作用[13]。因此基于大量临床试验证据，各国指南均为一级推荐。以培哚普利为代表的ACEI类药物是不是对EPCs有一定的动员作用？培哚普利常规剂量为4 mg/d，但有相关报道提出ACEI的疗效与其用药剂量密切相关[14]。近年对培哚普利8mg/d应用于改善心衰患者心功能的研究逐渐增多，但对冠心病患者是否也有同样的临床获益？本研究中三组基于相同的常规药物治疗后发现4 mg小剂量组与8 mg大剂量组治疗后患者收缩压、舒张压均显著降低，内皮功能各项指标FMD变化率得到改善，Ang Ⅱ、hs-CRP均有所减低，提示培哚普利能够改善内皮功能，其作用的获得不仅来源于血压降低本身，而且可能与阻断Ang Ⅱ介导的氧化应激、炎症等作用有关，同时外周血EPCs 数量较治疗前明显增加，证明培哚普利还可能通过对EPCs的动员作用改善内皮功能。进一步的研究发现, 大剂量组治疗后的血管内皮功能与小剂量组治疗后比较有显著的改善（P均＜0. 05） , 表明较大剂量的ACEI 药物能更有效的改善内皮功能、提高EPCs。同时, 在整个治疗过程中，监测大剂量组与小剂量组的血压、心率、血钾，结果发现大剂量组的血压水平较小剂量组有显著降低，有更强的减压效果，但心率、血钾仍能保持在正常范围内。另外在本研究中服用培哚普利的冠心病患者共有4例咳嗽,小剂量组与大剂量组各2例，但均较轻微, 不影响继续用药。因此,较大剂量的ACEI药物可能并不产生较多的不良反应, 可比较安全的在临床中应用, 能显著改善内皮功能,更好地增加冠心病治疗的疗效。

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Effect of Different Doses of Perindopril on Endothelial Progenitor Cells and Vascular Endothelial Function in Patients With Coronary Artery Disease

TAN Hong, WANG Xue, LⅠ Xiao-yan, XU Lin, SU Li, HU Ying, YANG Yan, CHEN Ying-jian, ZHANG Guo-ming.
Department of Cardiology, General Hospital of Jinan Military Command, Jinan (250031), Shandong, China

Objective: To investigate the effect of different doses of perindopril on peripheral endothelial progenitor cells (EPCs) and vascular endothelial function in patients with coronary artery disease (CAD) .

Coronary artery disease; Perindopril; Endothelial progenitor cells; Endothelial function

2014-04-12）

（编辑：曹洪红）

山东省自然科学基金（ZR2010HM202）

250031 山东省济南市，中国人民解放军济南军区总医院 心血管内科

谈红 主任医师 教授 博士 主要从事冠心病与高血压病的基础与临床研究 Email: tanhong3769@163.com 通讯作者:张国明Email:zhangguoming90@163.com

R541

A

1000-3614（2015）01-0022-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 01.007