右归丸对激素抵抗型肾病综合征增敏作用及免疫功能的影响*

戴恩来，卫建辉，贾宝岗，孙红旭，薛国忠，马鸿斌

(1.甘肃中医学院，甘肃 兰州730000;2.庆阳市人民医院，甘肃 庆阳745000;3.甘肃中医学院附属医院，甘肃兰州730020)

肾病综合征是以肾小球异常免疫机制引起的炎症损伤为基础病理的一组症候群。目前，糖皮质激素(glucorticoids，GC)仍是治疗原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS)的首选药物。临床发现，大部分患者对GC敏感或者部分敏感，但仍有部分患者对GC的反应差，表现为激素抵抗型肾病综合征(steroid resistant nephrotic syndrome，SRNS)，占 PNS的10% ～20%，且迁延不愈，易进展为终末期肾衰竭(end-stage renal disease，ESRD)［1］。2013 年 1 月—2014年1月，笔者采用右归丸联合西药治疗SRNS 20例，总结报道如下。

1 一般资料

选择本院肾病科住院的SRNS患者40例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组20例，其中男12例，女8例;年龄26～45岁，平均(35.41 ±4.67)岁;病程 0.5 ～1.5 a，平均(1.42 ±0.23)a。对照组20例，其中男11例，女9例;年龄26～48 岁，平均(37.02 ±3.15)岁;病程0.5 ～1.7 a，平均(1.51±0.14)a。两组一般资料对比，差别无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2 诊断标准

西医诊断按照《实用内科学》［2］相关诊断标准。中医诊断按照《中医病证诊断疗效标准》［3］和《中医内科学》［4］中水肿的诊断标准，辨证为脾肾阳虚型。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合西医和中医诊断标准;②年龄18～60岁;③辨证为脾肾阳虚型;④本人或家属知情同意者。

3.2 排除病例标准

①不符合诊断标准和试验病例标准者;②确诊存在泌尿系统解剖异常者;③伴有原发性心血管、肝脏、造血系统和精神、神经系统疾病者;④未按规定用药，无法判定疗效，资料不全或中途停止治疗等影响疗效者。

4 治疗方法

对照组给予小剂量激素联合注射用环磷酰胺(由山西普德药业股份有限公司生产，批号04131208)静脉冲击治疗。治疗组在对照组治疗基础上加服右归丸(由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂生产，批号4013594)，每次l丸，每日3次，口服。

两组均以治疗1个月为1个疗程，治疗2个疗程后判定疗效。

5 观测指标

5.1 临床指标

观测临床疗效、水肿消退时间及中医症状评分的变化。所有中医症状按照《中药新药临床研究指导原则》［5］分级量化标准，分为重度、中度、轻度、无症状4个等级，分别记为6分、4分、2分、0分。见表1。

表1 中医症状分级量化标准

5.2 实验室指标

观测24 h尿蛋白定量，血常规、肝功能、肾功能相关指标，以及外周血免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和T淋巴细胞 CD3+、CD4+、CD8+的变化;计算IgG/IgM及CD4+/CD8+的比值。

6 疗效判定标准

按照第七届全国中西医结合肾病学术会议制订的《肾脏疾病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要》［6］相关标准。完全缓解:临床症状、体征完全消失，尿蛋白总量＜0.2 g/24 h，血浆清蛋白正常，血清胆固醇及肝肾功能检查均正常。显著缓解:临床症状、体征基本消失，尿蛋白总量≥0.2 g/24 h～＜1.0 g/24 h，血浆清蛋白 ＞30 g/L，血清胆固醇及肝肾功能检查均正常。部分缓解:水肿基本消失，尿蛋白总量≥1.0 g/24 h～≤3.0 g/24 h，血浆清蛋白正常或接近正常，肝肾功能检查正常。无效:未达到部分缓解标准。

7 统计学方法

采用SPSS19.0统计分析软件处理。计量资料数据以均数()±标准差(s)表示，组间比较采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验;等级资料组间比较采用Ridit分析。以P＜0.05为差别有统计学意义。

8 结果

8.1 两组疗效对比

见表2。两组疗效对比，经 Ridit分析，u=2.92，P ＜0.01，差别有统计学意义。

表2 两组疗效对比

8.2 两组水肿消退时间、尿蛋白转阴时间对比

见表3。

表3 两组水肿消退时间、尿蛋白转阴时间对比 d±s

表3 两组水肿消退时间、尿蛋白转阴时间对比 d±s

注:与对照组对比，＊＊ P ＜0.01。

组 别 例数 水肿消退时间 尿蛋白转阴时间治疗组20 3.18 ±1.44 17.44 ±3.05对照组 20 5.46 ±2.25＊＊ 25.32 ±3.61＊＊

8.3 两组治疗前后中医症状积分对比

见表4。

表4 两组治疗前后中医症状积分对比 分±s

表4 两组治疗前后中医症状积分对比 分±s

注:与同组治疗前对比，*P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;与对照组治疗后对比，##P ＜0.01。

组 别 例数 时间 全身水肿 小便短少不利 面色无华 神疲倦卧 纳少便溏 胸腔、腹腔积液 总积分治疗组 20 治疗前 3.95 ±2.12 3.67 ±1.42 2.89 ±0.45 3.68 ±1.12 3.2##对照组 20 治疗前 3.77 ±1.18 3.79 ±1.41 3.27 ±1.29 2.52 ±2.04 1.85 ±1.20 1.65 ±0.71 25.08 ±3.27治疗后 1.22±0.65＊＊ 1.15 ±0.44＊＊ 0.83 ±1.05＊＊ 0.87±0.85＊＊ 1.10±0.31* 0.44±0.16＊＊ 12.34±2.03 7 ±1.21 1.87 ±1.11 24.35 ±4.01治疗后 0.65±0.37＊＊## 0.52 ±0.37＊＊## 0.68 ±0.17＊＊ 1.03±0.54 0.48±1.05＊＊# 0.34±0.18＊＊ 10.52±2.12＊＊＊＊

8.4 两组治疗前后血清IgG、IgA、IgM、IgG/IgM对比

见表5。

表5 两组治疗前后血清IgG、IgA、IgM、IgG/IgM 对比 ±s

表5 两组治疗前后血清IgG、IgA、IgM、IgG/IgM 对比 ±s

注:与同组治疗前对比，*P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;与对照组治疗后对比，##P ＜0.01。

组 别 例数 时间 IgG/(g·L－1) IgA/(g·L－1) IgM/(g·L－1)IgG/IgM治疗组 20 治疗前5.13 ±2.42 1.16 ±0.67 1.89 ±0.57 1.03 ±0.20治疗后 9.38 ±3.67＊＊ 1.85 ±0.49＊＊ 1.52 ±0.41* 2.32 ±0.35＊＊##对照组 20 治疗前 4.89±2.65 1.31±0.68 1.83±0.48 1.01±0.33治疗后 7.81 ±3.23＊＊ 1.77 ±0.52* 1.69 ±0.59 1.54 ±0.47＊＊

8.5 两组治疗前后 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8对比

见表6。

表7 两组治疗前后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+对比 ± s

表7 两组治疗前后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+对比 ± s

注:与同组治疗前对比，＊＊ P＜0.01;与对照组治疗后对比，##P＜0.01。

组 别 例数 时间 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+治疗组 20 治疗前54.12 ±3.46 30.12 ±4.02 41.75 ±3.52 0.81 ±0.12治疗后 67.64 ±4.52＊＊## 48.27 ±4.36＊＊## 26.81 ±3.04＊＊## 1.78 ±0.14＊＊##对照组 20 治疗前 53.57±4.43 30.63±3.59 39.64±3.47 0.79±0.15治疗后 60.61 ±3.92＊＊ 35.18 ±4.01＊＊ 31.22 ±2.95＊＊ 1.14 ±0.13＊＊

9 讨论

肾病综合征是临床常见的肾小球疾病之一，主要发病机制是免疫系统功能异常导致肾小球损伤［2］。目前，肾病综合征治疗首选药物仍为GC;但经常规GC治疗不能取得完全缓解的SRNS，由于尚无理想的药物治疗，50%患者将在诊断SRNS后的5 a内进展为ESRD［7］。笔者临证发现:肾病综合征脾肾阳虚型患者往往对GC不敏感或敏感性较低。脾肾阳虚型肾病综合征病机主要为肾阳不足，温煦无力，蒸腾水气不利，气不化水，阳虚则不能推动血脉运行，即“热之不热，是无火也”。肾属少阴，主水，肾阳为全身阳气的根本，肾阳充旺，则全身脏腑功能健旺;肾阳不足，则阳化不及，出现水液代谢失常。故笔者采用温补肾阳法，可增加肾中阳气，温煦肾阴，“益火之源，以消阴翳”，方选《景岳全书》之右归丸。本研究发现:GC辅以右归丸治疗肾病综合征脾肾阳虚型，患者的症状和相关指标均有显著改善，部分甚至趋近正常或者正常。

本研究结果显示:SRNS患者血清IgG水平降低，IgM水平升高，其比值降低，表明GC的敏感性与血清IgG、IgM水平及其比值有关。此与国内外研究的结果一致。吴天慧等［8］研究显示:IgG/IgM的比值越低，激素敏感性越差。Ranjit等［9］研究发现:SRNS患者的血清免疫球蛋白IgG水平及IgG/IgM比例明显降低。本研究发现:右归丸可以通过调节IgG、IgM水平及升高二者比值，进而增加GC敏感性;此亦证实了右归丸能够提高机体免疫功能。机体免疫调节系统的重要细胞是 T淋巴细胞，CD4+/CD8+比值是反映细胞免疫平衡以及对激素敏感与否的敏感指标［10－11］。肾阳虚证辅助性 T细胞降低，且多为功能降低如免疫细胞减少［12］。本研究显示:肾病综合征脾肾阳虚型患者的血清CD4+水平较正常人显著降低，CD8+则升高，CD4+/CD8+比值下降;治疗后，CD4+水平明显升高，CD8+降低，CD4+/CD8+比值升高。此与国内的研究结果是一致的。王惠萍等研究［13］认为:NS患者PBMC内IL-4表达与GC敏感性呈明显正相关。有研究［14］发现:肾病综合征患者的CD4+/CD8+细胞比值与血清IgG水平呈显著正相关，与IgM水平呈明显负相关。笔者认为:右归丸可能是通过增加血CD4+水平，促使Th2分泌IL-4，升高CD4+/CD8+比值，进而提高GC敏感性的。

本研究表明:温补肾阳之中药对机体细胞免疫和体液免疫具有双向调节作用，可有效维持GC在体内的水平，减轻外源性激素对肾上腺皮质的反馈抑制作用，防止因长期大剂量GC治疗导致的肾上腺皮质萎缩，从而提高机体免疫力。本研究结果显示:患者经右归丸治疗后血 IgG、CD4+明显上升，IgM、CD8+下降，CD4+/CD8+及 IgG/IgM 比值显著升高，表明右归丸具有增加GC敏感性的作用，从而提高临床疗效，其机制可能与调节机体的免疫功能有关。有研究［15］证实:补肾方药右归饮除直接作用于免疫功能，很可能相当一部分作用是通过神经内分泌功能改善来影响免疫功能的恢复。赵敏等［17］研究证实:温补肾阳的右归胶囊能显著提高肾阳虚模型大鼠辅助性T细胞的数量，减少CD8+T淋巴细胞的数量，增强NK细胞的活性，从而增强肾阳虚模型大鼠的获得性免疫功能。

综上所述，采用右归丸联合西药治疗SRNS，可改善患者病情，在一定程度上延缓或减少ERSD的发生，提高患者的生存质量;这与右归丸对SRNS具有增加GC敏感性的作用是密切相关的，其机制可能与调节机体的免疫功能有关。但由于本研究的样本量较小，尚有待于大样本、更深层次的研究加以明确其具体机制。

10 参考文献

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