联合用药治疗前列腺癌的研究进展

苏博云,王华倩(综述)，杜志云※，郑　希,2(审校)

(　1.广东工业大学轻工化工学院天然药物与绿色化学研究所，广州 510006；

2.Ernest Mario School of Pharmacy,Rutgers,The State University of New Jersey, Piscataway,NJ 08854)

联合用药治疗前列腺癌的研究进展

苏博云1△,王华倩1(综述)，杜志云1※，郑希1,2(审校)

(1.广东工业大学轻工化工学院天然药物与绿色化学研究所，广州 510006；

2.Ernest Mario School of Pharmacy,Rutgers,The State University of New Jersey, Piscataway,NJ 08854)

前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，其发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区，其是男性最常见的恶性肿瘤，病死率居各种癌症的第2位。在亚洲，其发病率低于西方国家，在我国的发病率以前较低，但随着我国人口的老龄化、人民生活水平及诊断技术的不断提高，近年来呈迅速上升趋势[1]。

前列腺癌的治疗可分为前列腺根治术、放射治疗、内分泌治疗和化疗等，主要根据肿瘤分期选用各种方法。前列腺内各种细胞对雄激素的依赖各不相同，癌细胞大多数依赖于雄激素。但随着时间的增长，前列腺癌细胞可失去对雄激素的依赖，转变成非雄激素依赖型。随着前列腺癌进展恶化到多个信号通路被激活，针对单一靶标的药物的治疗效果也随之减弱或者无效[2]。现对近年来对前列腺癌治疗的联合用药方案进行综述。

1基于内分泌疗法抗雄激素药物的联合

早期前列腺癌是雄激素依赖或部分依赖型肿瘤，降低体内雄激素水平可使前列腺组织内肿瘤生长因子基因表达增加引起雄激素依赖型细胞凋亡，从而使肿瘤缩小，病情缓解[3]，其中抗雄激素药物治疗是前列腺癌的3种内分泌治疗方式之一。

杨营利和王雷[4]将醋酸甲地孕酮联合小剂量己烯雌酚治疗晚期前列腺癌骨转移患者，结果表明，联合治疗后患者在食欲改善、体质量增加、疼痛减轻、KPS评分增加以及前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)降低等方面，与对照组比较差异均有统计学意义，提示该联合方案对晚期前列腺癌的治疗和改善患者的生活质量具有一定作用。Barqawi等[5]报道了低剂量非甾体类抗雄激素药物氟他胺和氮杂甾体化合物非那雄胺对最初利用PSA水平检测治疗复发的前列腺癌患者联合给药治疗，结果显示，这种联合虽有一些不良反应，如乳房疼痛、胃肠失调等，但是对最初利用PSA水平检测治疗复发的前列腺癌患者有适当的治疗和改善。Klotz等[6]对非甾类固醇药比卡鲁胺和氟他米特的联合用药显示，当比卡鲁胺给药量为50 mg时的联合用药效果比去势疗法有明显的优势，联合用药比去势疗法对患者的生存率提高了20%。李青等[7]对近距离放疗后采用比卡鲁胺50 mg联合戈舍瑞林3.6 mg与采用近距离放疗后单药比卡鲁胺150 mg治疗，分别观察治疗前后的PSA变化。结果表明，联合用药组治疗效果较好，对低危患者采用比卡鲁胺150 mg单药联合近距离放疗的方案，亦能达到同样的效果。

2基于传统抗肿瘤药的联合

传统抗肿瘤药物主要有铂类、抗肿瘤辅助药、抗肿瘤抗体药、烷化剂等。其中以顺铂、紫杉醇类、天然产物姜黄素为代表。近年来常见基于这些传统抗肿瘤药对前列腺癌的抑制作用而进行的联合用药方案。

2.1顺铂联合方案顺铂类似于双功能烷化剂，属于细胞周期非特异性药物。Vondálová Blanárová等[8]将肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)联合顺铂及铂化合物作用于前列腺癌细胞，结果显示，顺铂及铂化合物的加入能够增强前列腺癌肿瘤坏死因子相关的凋亡。即使使用顺铂或者其五价铂配合物LA-12低于正常浓度的20倍给药，也能够增强人前列腺癌TRAIL相关的凋亡。

2.2多烯紫杉醇联合方案多烯紫杉醇又名多西他赛或多西紫杉醇，是在对紫杉醇结构改造过程中合成出来的紫杉醇衍生物，为半合成紫杉醇类抗肿瘤药。2004年，美国食品药品管理局批准的以多烯紫杉醇为基础的联合治疗方案，真正意义上改善了患者的生存率，成为激素难治性前列腺癌的一线治疗。TAX327 Ⅲ期试验结果显示，多烯紫杉醇联合强的松治疗不仅可以改善患者的生活质量，并且可以延长患者2.5个月中位生存期[9]。美国西南肿瘤组的9616 Ⅲ期试验结果显示，对比米托葸醌联合强的松治疗，多西紫杉醇联合抗肿瘤药雌氮芥，可以延长患者近2个月中位生存期[9]。

雌二醇氮芥是依据“受体学说”设计的药物，是以雌二醇磷酸酯为载体的氮芥类化合物。赵强等[10]联合多烯紫杉醇和雌二醇氮芥治疗晚期雄激素非依赖型前列腺癌，结果显示联合给药组患者中总有效率显著高于单药治疗组(84.4%比71.3%)。Koreckij等[11]联合多烯紫杉醇和达沙替尼给药对于前列腺癌严重联合免疫缺陷小鼠C4-2B细胞的作用发现，联合给药多烯紫杉醇和达沙替尼能够明显改善单独使用达沙替尼的效果。Zurita等[12]进行了一项联合多烯紫杉醇和舒尼替尼治疗雄激素非依赖型前列腺癌的研究，通过PSA水平以及实体瘤评价标准得出，此联合方案对前列腺癌有良好的治疗效果。Leonard等[13]将多烯紫杉醇单独或联合沙利度胺用于对晚期前列腺癌的治疗，结果显示，联合用药的整体存活率是单独给药多烯紫杉醇的2倍。Heinemann等[14]联合多烯紫杉醇和呼肠病毒对前列腺癌治疗表明，这种联合能够协同增强体外细胞毒性，同时能够推迟肿瘤的生长并且改善体内实验患者的生存率。虽然联合多烯紫杉醇和贝伐单抗或者来那度胺不能显著改善雄激素非依赖型前列腺癌患者的治疗现状，但是有学将三者联合却能够引起较高的PSA改变以及良好的预后效果，并且可改善患者的中位生存期[15]，提示在进行联合用药时根据不同的作用机制而灵活选择药物组合的必要性。

2.3姜黄素联合方案姜黄素是一种天然酚类色素，具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒等多种药理活性，但其本身具有的不稳定性以及相对较差的生物利用度，限制其应用。因此，将低剂量姜黄素和其他抗肿瘤药物联合使用，或许是一种可以改善姜黄素单独作用缺陷并起到协同作用效果的方法。

王德举等[16]应用低剂量姜黄素联合紫杉醇作用于前列腺癌PC-3细胞株，结果显示两者联合在抑制前列腺癌细胞增殖、减弱其侵袭浸润能力方面有显著的协同作用。Cabrespine-Faugeras等[17]对去势抵抗性前列腺癌给药姜黄素联合紫杉醇的研究也得出类似结论。孙炤瑛和牛建昭[18]探讨了不同浓度的姜黄素单独或联合雷帕毒素对雄激素非依赖型前列腺癌Pten-CaP8的细胞增殖、自噬及凋亡的影响。结果显示，联合比单独给药更显著地抑制Pten-CaP8细胞的增殖，上调LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表达，下调相关蛋白的表达，并且证实两者协同抗癌机制与其拮抗磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信号通路相关。Slusarz等[19]将1%的姜黄素联合0.025%的PEITC(苯乙基异硫氰酸酯)，对8周大的TRAMP(一种转基因前列腺癌小鼠模型)小鼠作用10～16周后，相比单独使用2%的姜黄素或者0.05%的苯乙基异硫氰酸酯，显示出更好的抑制前列腺上皮内瘤的效果，并且在一定程度上下调了蛋白激酶水平。Khor等[20]将姜黄素联合苯乙基异硫氰酸酯研究了其对免疫缺陷小鼠体内移植的人前列腺癌PC-3肿瘤的作用，也得出类似结论，联合给药能够很好地协同抑制小鼠肿瘤的生长。

研究者对皮下移植前列腺癌LNCaP肿瘤的裸鼠静脉注射姜黄素结合TRAIL，比单独使用姜黄素更能抑制肿瘤的生长，以及抗肿瘤血管生成[21]。Deeb等[22]研究了姜黄素联合TRAIL对前列腺癌LNCaP细胞的作用发现，在低浓度时，它们都不能产生对LNCaP细胞有效的细胞毒性，但当联合给药时，细胞死亡率即刻明显增加2～3倍。Guo等[23]将姜黄素与甲基化硒酸联合对前列腺癌DU145作用发现，联合给药能明显地增加前列腺癌DU145细胞的凋亡。

姜黄素用于治疗前列腺癌的临床应用虽然暂不多见，但由于其本身低毒、抗癌谱广，并可在抗促癌因素等方面具有良好的生物活性，临床前的体内试验也证明姜黄素在联合用药治疗前列腺癌的效果，提示将天然产物用于联合用药抗癌方面的良好前景。

3基于非甾体消炎药的联合

非甾体消炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)是一类不含有甾体结构的消炎药。自20世纪80年代以来，越来越多的研究表明NSAIDs具有一定的抗肿瘤作用。NSAIDs可作用于多个靶点，通过多条信号转导通路发挥其抗肿瘤活性，但与此同时，使用NSAIDs的不良反应也不容小觑，如肾损伤、肝损伤、胃肠溃疡、出血、皮肤反应、变态反应等，尤其是胃肠道的不良反应比较明显，限制其长期使用[24]。如能使用低剂量NSAIDs联合其他药物用于有效治疗前列腺癌，将降低因使用NSAIDs高剂量而产生的不良反应。

研究发现，NSAIDs通过抑制促使前列腺素生成的环加氧酶的途径，发挥抗炎作用。Hussain等[25]报道了绿茶的多酚提取物表没食子儿茶素没食子酸酯与NSAIDs联合，能够抑制环加氧酶2的合成，但不影响正常的生理性酶环加氧酶1的活性，从而能抑制前列腺癌雄激素非依赖型LNCaP和PC-3细胞的生长。广东工业大学轻工化工学院天然药物与绿色化学研究所与美国罗格斯大学长期合作研究，致力于联合用药治疗前列腺癌的研究，筛选了不同的他汀类药物和NSAIDs对严重联合免疫缺陷小鼠前列腺癌LNCaP细胞的作用，发现阿托伐他汀和塞来昔布对LNCaP细胞的生长抑制和凋亡有协同效应[26]。该研究还发现，低剂量的塞来昔布与阿托伐他汀联合使用，比两种药物单独高剂量使用更能有效地抑制前列腺癌PC-3细胞的增殖，联合用药还可以抑制雄激素依赖型的前列腺肿瘤进展恶化到非雄激素依赖型[27]。Krishnan等[28]的研究发现，NSAIDs对前列腺素合成的抑制增强了骨化三醇对前列腺癌的治疗作用，NSAIDs联合骨化三醇对前列腺癌PC-3细胞的抑制具有协同作用。Chang等[29]对大量的美国前列腺癌患者单独或者联合给药NSAIDs、他汀药和噻嗪类利尿药后的PSA水平进行统计研究发现，这3种药物都能够降低PSA水平，并且他汀类药和噻嗪类利尿药的联合能够显著地降低PSA的水平。

NSAIDs是目前全球使用最多的药物种类之一，全世界大约每天有3000万人在使用。随着NSAIDs使用的增多，这类药物的安全问题也越来越受到关注。基于低剂量NSAIDs的联合用药，减少了高剂量单独给药时的不良反应，药物之间协同效果良好。因此，此联合方案一经报道立刻引起很多科研人员的兴趣，相信以NSAIDs为基础的联合用药方案也很快能得到普遍的认可。

4基于新型靶点药物的联合

随着科技的日新月异和对前列腺癌的深入研究，近年来涌现出许多崭新的治疗手段如靶向治疗。前列腺癌发展到一定程度，会使癌细胞的多条相关信号通路被激活，这时针对不同靶点的药物联合使用也是能有效治疗前列腺癌的方法。

研究证实，组蛋白去乙酰酶和雷帕毒素在前列腺癌中过表达。Ellis等[30]将组蛋白去乙酰酶抑制剂帕比司他和mTORC1(一种表达雷帕霉素靶蛋白的基因)抑制剂依维莫司联合给药，发现其对前列腺癌原癌基因转基因小鼠的肿瘤抑制效果比单独使用任何一种都好。Lian等[31]将棉子酚联合索拉非尼也得出类似结论。Singh等[32]对多烯紫杉醇一线治疗失败的前列腺癌细胞DU145和PC-3联合给药Hedgehog抑制剂环巴胺和多烯紫杉醇，发现联合环巴胺使细胞对药物敏感性以及细胞凋亡得到明显改善。

血管生成以及免疫功能受阻被认为是前列腺癌发展进化到雄激素非依赖型的两种主要原因，Nabhan和Petrylak[33]综述了联合两种血管生成抑制剂免疫调节药物萨力多胺和来那度胺对前列腺癌的调节作用的作用机制。Hedgehog和ErbB信号通路被认为在雄激素非依赖型前列腺癌患者的癌细胞以及LNCaP C4-2B细胞株中处于激活状态。Shaw和Prowse[34]报道了Hedgehog抑制剂环巴胺和ErbB抑制剂吉非替尼或拉帕替尼联合作用对前列腺癌的作用，结果显示，这两种抑制剂能对抑制前列腺癌细胞的增殖产生协同作用。Kinkade等[35]联合mTOR抑制剂雷帕毒素和丝裂原活化蛋白激酶1抑制剂PD0325901对雄激素难治性前列腺癌细胞的作用显示，这两种抑制剂联合能协同抑制前列腺癌细胞的增殖。

内皮素是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力和心血管系统稳态起重要作用。内皮素1在前列腺癌细胞的生长中通过激活内皮素A受体而发挥重要作用，Akhavan等[36]对内皮素A受体抑制剂ABT-627联合紫杉烷对前列腺癌的研究发现，它们联合能够减少癌细胞数，增加癌细胞凋亡；移植瘤实验显示，联合作用使得小鼠肿瘤增长速度变慢；免疫染色显示联合比单独给药能更有效地抑制肿瘤细胞增殖。Ma和Waxman[37]报道了环磷酰胺和血管内皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂阿西替尼联合作用于前列腺肿瘤，能增强抗血管生成的效果，使肿瘤饥饿致死。Madan等[38]对局部转移的去势抵抗性前列腺癌患者给予单独或者联合疫苗和激素类药物尼鲁米特治疗，观察它们对患者整体生存率的影响。结果发现，先接受疫苗治疗然后接受二线激素疗法的患者，比先二线激素疗法再接受疫苗治疗更能改善患者的生存率，说明联合用药时药物加入先后顺序对治疗效果的影响。Liu等[39]对端粒酶作为前列腺癌治疗中雄激素信号抑制的靶蛋白的研究发现，联合甲基硒酸和比卡鲁胺能很好地下调PSA水平。Sharma等[40]研究了两种免疫治疗药物，疫苗和单抗易普利姆玛单独及联合对前列腺癌的临床作用，也说明联合用药治疗的优势。

许多前列腺癌会最终对化学药物产生耐药，导致采用如多烯紫杉醇等的一线治疗方案失败，靶点药物的应运而生顺应了医患的需要，是科技医疗水平进步的结果，也是未来前列腺癌治疗的方向。

5结语

近年来晚期前列腺癌药物治疗取得突破性进展。随着对前列腺癌发病机制的认识越来越深，必将有更多的新药和新的方法出现。联合不良反应不相叠加的药物低剂量给药治疗前列腺癌由于其产生的不良反应小，药物协同作用而表现出了很好的应用优势。联合用药拓展了晚期前列腺癌药物开发的空间，是一种很好的研究方向。同时，联合用药的剂量、给药方案的确定、机制的研究等方面都还有待进一步研究。这也给广大科研工作者带来新的挑战。如何根据实际情况制订最佳的治疗方案，在有效治疗前列腺癌的同时，还能努力减轻或者消除药物的不良反应，最大限度地提高患者的生存质量，使患者最大限度获益，还需要更多的探索。

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摘要：绝大多数中晚期前列腺癌最终将进展为激素非依赖型或者激素难治性前列腺癌。在现代医学尤其是肿瘤的治疗中，联合用药已成为一种趋势。单药治疗时，不可能通过无限增加剂量而提高疗效，因为随之而来的必然是不良反应的增加。相当一部分抗肿瘤药都有可能危及患者生命的不良反应。选用不良反应不相叠加的药物联合治疗不仅可因剂量低而最大限度地减少不良反应，还可能通过药物的协同作用增加疗效。

关键词：前列腺癌；联合用药；进展

Combination Therapy for Prostate CancerSUBo-yun1,WANGHua-qian1，DUZhi-yun1,ZHENGXi1,2.(1.TheInstituteofNaturalMedicineandGreenChemistry,FacultyofLightIndustryandChemicalEngineering,GuangdongUniversityofTechnology,Guangzhou510006,China; 2.ErnestMarioSchoolofPharmacy,Rutgers,theStateUniversityofNewJersey,Piscataway,NJ08854,USA)

Abstract:Most advanced prostate cancer will eventually progress to androgen-independent or hormone-refractory prostate cancer.Among modern medical therapeutic methods,especially cancer therapeutic methods,combination therapy has become a trend.When monotherapy is adopted,curative effect cannot be increased by dose increase,because side effects will also be increased.Meanwhile,a lot of anti-tumor drugs have side effects that might endanger patients′ life. Combination of drugs with non-overlapping side effects not only can reduce the side effects through reducing dose,but may also increase the synergy effects.

Key words:Prostate cancer; Combination therapy; Progress

收稿日期：2014-05-19修回日期：2014-09-29编辑：伊姗

基金项目：国家自然科学基金(81272452)；广东省部产学研项目(2012B091100342)；广州市对外科技合作项目(2013J4500014)；中国博士后科学基金(2013M540649)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.015

中图分类号：R737.2； R730.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)06-0999-04