重组人脑钠肽治疗急性心力衰竭的研究进展

曾晓铧，王　静(综述)，谭　洁(审校)

(桂林医学院基础医学院，桂林 541004)



重组人脑钠肽治疗急性心力衰竭的研究进展

曾晓铧，王静(综述)，谭洁※(审校)

(桂林医学院基础医学院，桂林 541004)

摘要：近年来，心血管疾病已经成为影响人类健康和社会劳动能力的重要疾病。急性心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病的终末期，可用利尿剂、扩血管药、正性肌力药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂治疗。但这些传统药物治疗效果单一，不良反应多。脑钠肽是一种由心肌细胞合成和分泌的肽类激素，它不仅可以评定心衰进程和判断预后，而且在治疗急性心衰方面具有利钠利尿、扩管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统等作用。作为与内源性脑钠肽结构相同的人工合成肽类激素，该文对重组人脑钠肽在治疗急性心衰中的作用予以综述。

关键词:急性心力衰竭; 重组人脑钠肽; 激素

急性心力衰竭(心衰)是指由于急性心脏病变引起心排血量不足以供给组织器官灌注，并引起急性淤血综合征的急危重症。以心脏收缩力急剧减弱或左心室瓣膜急性反流，心排血量突然严重减少，左心室舒张末压迅速升高，肺静脉回流不畅为病理生理基础。临床上以急性左心衰较为常见，以突发严重呼吸困难、强迫坐位、面色灰白、发绀、大汗、烦躁和咳粉红色泡沫样痰为主要临床特征，是各种心脏病的终末期[1]。急性心衰发病率高，预后差，复发率高。近年来，重组人脑钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)作为一种人工合成激素，在治疗心血管疾病方面具有很大的潜力。

1脑钠肽及其作用机制

1.1脑钠肽脑钠肽是一种由32个氨基酸组成，具有生物活性的天然激素。脑钠肽由心肌细胞合成并主要在心室表达，同时也存在于脑组织中。Sudoh等[2]在猪的脑组织中发现了脑钠肽。Kambayashi等[3]从人的心房组织中分离纯化得到人脑钠肽。心衰早期患者左心室的心肌细胞因超负荷的压力，心室壁张力增加而分泌大量脑钠肽，拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)活性[4]，因此可通过测定人体血液中脑钠肽水平了解心功能的变化。高珍[5]测定了心衰患者血浆脑钠肽的变化，发现心衰患者血浆脑钠肽水平显著高于对照组，并且血浆脑钠肽水平随心功能分级的增加而升高。郑玉华[6]对77例经住院治疗症状好转的急性左心衰患者进行了出院后的随访，发现血浆脑钠肽水平变化与心功能远期预后有一定的关系，血浆脑钠肽水平高的心衰患者较血浆脑钠肽水平低的患者远期病死率高。这说明，血浆脑钠肽水平与心衰的严重程度呈正相关，其可以作为评定心衰进程和判断预后的指标。晚期发生严重心衰时，心肌细胞合成脑钠肽的功能下降，机体内源性脑钠肽相对不足，从而不足以抵抗RAAS缩血管、抗利钠的作用。rhBNP是利用基因重组技术人工合成的脑钠肽，其与内源性脑钠肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空间结构，并具有与内源性脑钠肽相同的生理功能。当内源性脑钠肽减少时，可补充rhBNP改善急性心衰患者的临床症状[7]。

1.2脑钠肽的作用机制根据目前大量的研究证实，脑钠肽的作用机制：拮抗心肌细胞、心脏纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮，降低垂体后叶加压素和交感神经的保钠、保水、升压作用，从而降低循环血容量，减少心室的前负荷[8]；选择性扩张肺循环血管，降低右心房压力和肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)，减少血管内液体渗出到肺间质和肺泡内，从而迅速减轻呼吸困难程度。研究表明静脉注射rhBNP治疗急性失代偿性心衰患者，可有效降低PCWP，改善呼吸困难程度及血流动力学，效果优于硝酸甘油组[8-9]；能够扩张肾小球的入球小动脉，同时抑制近曲小管和集合管对钠的重吸收，提高肾小球滤过率，产生明显的利尿作用。应用rhBNP与常规利尿剂分别治疗急性心衰，rhBNP治疗后的肾小球滤过率显著高于常规利尿剂治疗后的肾小球滤过率，说明rhBNP能更有效地改善患者的心、肾功能[10-11]；结合受体鸟苷酸环化酶A，使心肌细胞内第二信使环鸟苷酸浓度升高，激活蛋白激酶1，导致线粒体膜上ATP敏感钾离子通道开放，激活组织的放大效应，产生应激性保护，从而减少氧需求，降低心肌耗氧量，同时不影响心率和心肌收缩力，降低心脏负荷，起到了保护心脏的作用[12]；抑制心肌纤维化，降低左心室舒张压，抑制左心室质量指数增加，逆转心室重构。潘晔生等[13]研究了rhBNP对心肌梗死后心室重构的影响，持续静脉滴注rhBNP 28 d后，发现心肌梗死大鼠的心脏肥厚和心室扩大明显被抑制，心室的收缩力显著增加。

2rhBNP的临床应用

2.1rhBNP治疗急性心衰的优势急性心衰在临床治疗上常嘱患者端坐位，减轻静脉回流；给予吸氧，改善呼吸；应用吗啡镇静，减少躁动所带来的额外的心脏负担；使用利尿剂(如呋塞米)，降低前负荷；使用强心药物多巴酚丁胺及血管扩张剂硝普钠等常规治疗手段。然而，传统的治疗心衰的药物硝酸甘油和多巴酚丁胺无拮抗RAAS的作用，效果单一且不良反应多。吴小庆等[8]通过对42例患者平均分组，分别予rhBNP、硝酸甘油和多巴酚丁胺治疗，以血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ、血浆醛固酮浓度为指标检测，发现在失代偿性心衰时应用rhBNP静脉注射能快速、有效地降低血浆肾素活性和血浆醛固酮浓度，有效时间持续48 h。而硝酸甘油和多巴酚丁胺在短期内对血浆肾素活性和血浆醛固酮变化影响不大。相反，由于扩张血管及兴奋交感神经的作用，硝酸甘油和多巴酚丁胺可引起RAAS兴奋性增高，肾素分泌增加，导致心衰加重；同时排钾利尿药可引起低钾血症，从而诱发心律失常[14]。rhBNP有拮抗RAAS的作用，达到利钠、利尿，扩血管，降低体循环阻力，减轻心室负荷的效果。何华等[15]通过比较对照组(45例，给予标准常规治疗，包括扩管、利尿、抗感染、病因治疗)和治疗组(46例，在常规治疗基础上加用rhBNP，但不使用利尿剂)的治疗效果，发现治疗组心率、血压显著下降，呼吸困难明显减轻，而24 h尿量显著增加，左心室射血分数和心指数亦较对照组改善更多，治疗组总有效率明显高于对照组。陆明等[16]进行了rhBNP对中国人群急性心衰影响的荟萃分析，其中rhBNP组561例，对照组551例。最终结果显示，rhBNP治疗组的左心室射血分数优于空白对照组，心功能等级的改善rhBNP治疗组优于空白对照组、硝酸甘油组及硝普钠组。这说明rhBNP能有效改善中国人群心衰患者的血流动力学及心功能。吴炎等[17]在rhBNP治疗缺血性心肌病患者急性心衰的短期疗效观察中，发现治疗组短期疗效、左心室射血分数和不良反应等方面均优于对照组，其纽约心脏协会分级、住院时间和住院病死率均较对照组下降，不良反应发生率较低。

2.2rhBNP的不良反应rhBNP治疗急性心衰的不良反应较传统药物少。传统药物中血管扩张药和利尿药可以导致患者的血压和心率改变。吴英凤等[18]的研究显示，rhBNP治疗组30例患者中有2例发生低血压，硝酸甘油组22例中有4例发生低血压，1例出现肾功能不全。另有研究表明，rhBNP的不良反应主要表现在低血压，但发生率较低，2160例患者中仅有2.62%发生，且均为轻中度[19]。由于其具有利尿扩管作用，应用rhBNP后，PCWP下降幅度明显，甚至造成顽固性低血压而引发严重后果[20]。因此，临床上应谨慎应用rhBNP进行治疗，可采用多次缓慢静脉注射，并注意全程监测血压。

2.3国内外rhBNP的临床应用国内第一个拥有自主知识产权的Ⅰ类新药——重组人脑钠肽(商品名为新活素)是利用基因工程技术合成的冻干粉针剂，其具有32个氨基酸，相对分子质量为3464。与内源性脑钠肽相比，rhBNP同样具有扩张血管、利尿排钠、迅速降低心脏前后负荷的作用，能够拮抗RAAS、降低PCWP、全身血管阻力和肺动脉压。rhBNP还可以使去甲肾上腺素的分泌率明显下降，且不引起反射性交感神经兴奋和心率增加。rhBNP用于治疗急性心衰具有明显的效果，它作为国外rhBNP的同类产品，在国内已得到初步的肯定和应用。曹斌等[11]进行了rhBNP治疗急性失代偿性心衰临床疗效的观察，证实了rhBNP可以改善急性失代偿性心衰患者的呼吸困难及全身临床状况，能够有效提高左心室射血分数，增加尿量。颜克莲[21]将46例急性心衰患者平均分成两组，分别用rhBNP和硝普钠治疗，结果发现除血压外，每搏输出量、心脏指数等均较治疗前有显著好转，并且在改善左心室射血分数方面，rhBNP组的治疗效果更明显，其总有效率显著优于对照组。奈西立肽与rhBNP一样，属于rhBNP类产品，有研究将489例具有呼吸困难症状的充血性心衰患者分为3组：安慰剂组、奈西立肽组和硝酸甘油组，给药后发现奈西立肽组PCWP、右心房压力、肺动脉收缩压和平均肺动脉压显著降低，呼吸困难和血流动力学的改善效果均优于硝酸甘油组和安慰剂组，而对血压的变化无明显影响[22]。

3小结

rhBNP对急性心衰的治疗已被列入美国心脏病学会、美国心脏协会和欧洲心脏病协会治疗指南中。rhBNP起效快且作用广泛，优于传统药物，在心衰的治疗中有广阔的应用前景。但该药在国内临床上应用时间较短且少，基层医院基本不用。在国内外的临床实验中，存在许多药物与rhBNP合用的情况，但目前还没有进行过专门的实验来证实注射用rhBNP与其他药物的相互作用，其长期疗效和不良反应尚待进一步研究证实。

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Research Progress of Recombinant Human Brain Natriuretic Peptide in the Treatment of Acute Heart Failure

ZENGXiao-hua,WANGJing,TANJie.

(SchoolofBasicMedicalSciences,GuilinMedicalUniversity，Guilin541004,China)

Abstract:In recent years, cardiovascular disease is becoming one of the most risking diseases threatening public health. Acute heart failure is the end-stage of all kinds of heart diseases, which is conventionally treated by diuretics, vasodilators,inotropic agents and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors. However, the therapeutic effects of these drugs are not satisfactory which have many side effects. Brain natriuretic peptide(BNP) is a hormone which is synthesized and secreted by myocardial cells. It can be used not only in evaluation and prognostic prediction, but also in treatment of heart failure because of its natriuretic, dila-ting and renin-angiotensin-aldosterone system antagonizing effects. As a synthetic peptide hormone, recombinant human BNP(rhBNP) has the same structure with endogenous BNP,and here is to make a review of the clinical application of rhBNP in the treatment of acute heart failure.

Key words：Acute heart failure; Recombinant human brain natriuretic peptide; Hormone

收稿日期：2014-01-16修回日期：2014-05-20编辑：郑雪

基金项目：桂林医学院“项目驱动教学”专项课题(JG2011069)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.024

中图分类号：R459.1; R541.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0061-03