卵巢子宫内膜异位症恶变病因研究进展

张　艳(综述)，王夕梅(审校)

(潍坊市妇幼保健院妇科，山东 潍坊 261011)



卵巢子宫内膜异位症恶变病因研究进展

张艳※(综述)，王夕梅(审校)

(潍坊市妇幼保健院妇科，山东 潍坊 261011)

摘要：子宫内膜异位症(EMs)恶变可发生于卵巢和非卵巢部位，发生于卵巢者称为EMs相关性卵巢癌。目前为止，卵巢EMs恶变的病因尚不清楚。该文主要从癌基因和抑癌基因、细胞凋亡、雌激素及其受体调节、免疫及炎症改变以及氧化应激等5个方面对卵巢EMs恶变的病因进行了阐述。此外，信号转导途径异常、纤维酶原激活系统异常、二口恶英、遗传因素等也可能参与了卵巢EMs恶变。

关键词：子宫内膜异位症；恶变；卵巢癌；病因

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是妇科常见疾病之一，该病组织学上虽然是良性，但却有浸润、转移等恶性行为。1927年，Sampson[1]首次提出EMs可发生恶变。目前国际公认的EMs恶变的病理诊断标准是Sampson的三原则：①EMs和肿瘤的组织学特点相类似；②在同一卵巢中，EMs和肿瘤并存；③肿瘤来源于EMs，除外转移性恶性肿瘤。Scott增补一条，有良性EMs向恶性过渡的组织形态[2]。EMs妇女上皮性卵巢癌的发病率显著增高，组织类型以卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌为主[3]。Rossing等[4]研究发现，卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌患者合并EMs较普通人群高3倍，提示卵巢子宫内膜样癌、透明细胞癌可能由EMs恶变而来。Terada[5]研究发现，6例(40%)子宫内膜样卵巢癌患者合并EMs，并且这6例患者的EMs均为不典型增生。组织学上，EMs与肿瘤组织相邻，其中3例EMs患者由不典型上皮细胞组成并逐渐过渡为肿瘤组织，提示卵巢癌与EMs关系密切。

1癌基因和抑癌基因

随着分子生物学的迅猛发展，特别是癌基因和抑癌基因的研究已经初步揭示了某些肿瘤的病因及发病机制。目前的研究表明，肿瘤从本质上来说就是基因病。Jiang等[6]通过微卫星分析检测40例EMs患者的DNA，发现p53蛋白和KRAS改变，其等位基因在染色体6q、9p、11q、17p、17q及22q上，是卵巢肿瘤抑癌基因位点之一。尽管没有发现p53蛋白或KRAS的突变，但28%的患者中DNA卵巢肿瘤抑癌基因位点杂合性丢失。提示卵巢肿瘤抑癌基因可能也是EMs的候选基因，基因改变可能在EMs的发生中起重要作用。Sato等[7]通过研究染色体10q23.3的肿瘤抑制基因第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物(phosphatase and tensinhomology deleted on chromosome ten，PTEN)，发现该位点上卵巢子宫内膜样癌42.1%(8/19)的杂合子丢失，卵巢透明细胞癌27.3%(6/22)的杂合子丢失，卵巢EMs 56.5%(13/23)的杂合子丢失。此外，还发现有PTEN的突变，卵巢子宫内膜样癌、卵巢透明细胞癌、卵巢EMs的发生率分别为20.0%、8.3%、20.6%，且突变均发生于外显子5～6及编码该基因的磷酸化区域，说明PTEN基因失活在三者的癌变过程中发挥相似或相同的作用。

抑癌基因AT丰富结合域1A(the AT-rich interactive domain 1A gene，ARID1A)在EMs和卵巢透明细胞癌中均表达。Wiegand等[8]研究发现，55例(46%)卵巢透明细胞癌和10例(30%)卵巢子宫内膜样癌存在ARID1A基因的突变。ARID1A编码的蛋白BAF250a缺失则与透明细胞癌和子宫内膜样癌显著相关。研究者同时还在与肿瘤组织相邻、具异型性的EMs组织内发现ARID1A突变和BAF250a表达缺失，首次找到了卵巢EMs恶变的特异性基因和蛋白。Yamamoto等[9]通过免疫组织化学方法研究28例子宫内膜异位相关卵巢透明细胞癌患者ARID1A蛋白的表达，发现17例患者(61%)ARID1A蛋白表达阴性，所有不典型EMs及86%的典型EMs该蛋白表达缺失，提示ARID1A蛋白表达缺失可能导致EMs恶变。

2细胞凋亡

细胞凋亡本是正常的生理现象，但是细胞异常凋亡就成了恶性肿瘤的特征。Bcl-2是凋亡抑制基因，而Bas则主要是加速细胞凋亡。研究表明，Bcl-2和Bas在卵巢EMs的异位子宫内膜和在位子宫内膜中的表达差异有统计学意义，Bcl-2与Bas呈负相关，Bcl-2表达增强，则Bas表达减弱，从而抑制细胞凋亡[10]。EMs的特征之一就是异位的子宫内膜细胞抗凋亡能力强，其在EMs的发生、发展中起了根本的作用。与正常妇女的在位子宫内膜相比，EMs在位内膜凋亡抑制基因表达增强，而加速凋亡基因表达减弱。这种差别使EMs的存活在位内膜细胞进入腹腔从而导致EMs的发生[11]。所以，EMs组织细胞存活与其抗凋亡能力密不可分，细胞凋亡异常可能使内膜细胞失去平衡而发生恶变。

3雌激素及其受体调节

目前研究表明，高雌激素水平是EMs恶变的高危因素。高水平雌激素可通过吞噬细胞促进EMs在腹腔内种植和生长。EMs提供的微环境促使过多的雌激素聚集，这与卵巢EMs的恶变有一定的关系[12]。

芳香化酶属于细胞色素P450的一种复合酶，是体内合成雌激素的重要酶。EMs患者在位及异位子宫内膜均有芳香化酶的表达，此酶能将睾酮转化成雌二醇，雄烯二酮转化成雌酮。但是，EMs组织中缺乏17β-羟脱氢酶-2，而正常子宫内膜组织中的17β-羟脱氢酶-2能将雌二醇转化成活性低的雌酮。相反，在EMs组织中能发现17β-羟脱氢酶-1，此酶能将雌酮转化成雌二醇，引起雌二醇聚集导致局部浓度增高。过量的雌二醇通过细胞因子特别是白细胞介素8和调节正常T细胞表达和分泌因子的聚集引起细胞增生。此外，雌二醇能刺激前列腺素E2的产生，前列腺素E2能促进芳香化酶的活化，从而形成一个生成雌二醇的正反馈，导致EMs组织中雌二醇浓度增高[13]。芳香化酶在EMs组织中异常表达，导致局部组织雌二醇水平升高，促进EMs恶化。

4免疫及炎症改变

无论是急性炎症还是慢性炎症都是EMs的典型特征，并且现在许多学者支持，EMs其实就是一种盆腔炎性状态[14]。浆液性和透明细胞卵巢癌中肿瘤坏死因子α的水平约为正常对照组的1000倍，而肿瘤微环境中肿瘤坏死因子α水平的升高可引起血管生成、细胞粘连、细胞循环及炎症有关的转导途径增强[15]。Banz等[16]的微阵列基因表达分析研究发现，小诱导细胞因子A2和小诱导细胞因子A14是EMs相关性子宫内膜样卵巢癌最主要的正调节基因，说明炎性因子在EMs及相关的子宫内膜样卵巢癌的发病中起重要作用，提示炎性反应与EMs恶变有一定联系。

在EMs妇女的腹腔液中能发现大量激活的巨噬细胞，还有一些重要的细胞因子和趋化因子，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素8及单核细胞趋化因子等[17]。增多的巨噬细胞能降低自然杀伤细胞和T淋巴细胞的功能，并且减弱了细胞毒淋巴细胞的活性功能，从而导致免疫机制损伤，提示免疫机制受损可能在EMs恶变中占据了部分位置。

5氧化应激

微阵列基因表达分析已证实，氧化应激在卵巢癌特别是卵巢透明细胞癌的发生、发展中起重要作用[18]。异位内膜反复出血、含铁血黄素和游离铁的集聚造成活性氧类的蓄积，导致氧化应激，多余的活性氧类通过引起致癌DNA的突变或丢失损伤蛋白、脂质及细胞膜，可能在EMs恶变中发挥作用[19]。

Yamaguchi等[19]研究发现，游离铁及应激因子(包括乳糖脱氢酶、抗氧化脂质过氧化物等)在子宫内膜异位囊肿组织中的浓度显著高于非子宫内膜异位囊肿。体外实验研究表明，子宫内膜异位囊肿能产生更多的活性氧类，引起基因突变的频率亦较非子宫内膜异位囊肿高，提示氧化应激在EMs中起一定作用[19]。氧化应激在卵巢癌特别是卵巢透明细胞癌的发生、发展中起重要作用。卵巢透明细胞癌中已发现54个基因表达高度上调，其中47个(87%)基因与氧化还原反应有关。肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor，HNF)1β在卵巢癌的发生、发展中可能起了重要作用，因为在卵巢透明细胞癌中发现的54个基因是HNF-1β的下游基因，而HNF-1β编码的蛋白对细胞增值、变异起重要作用[20]。以上研究表明，在EMs及卵巢透明细胞癌中均存在氧化应激，提示在EMs的恶变过程中氧化应激可能起了一定作用。

氧化应激、炎症及异位内膜反复出血导致DNA甲基化，从而引起雌激素受体表达减少。雌激素异常表达，通过与受体作用影响EMs的恶变过程，促使癌症发生[21]。此外，信号转导途径异常、纤维酶原激活系统异常、二口恶英、遗传因素等也可能参与了卵巢EMs的恶变。

6结语

卵巢EMs恶变主要表现为卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌两型，可能有多个因素参与了该过程，但具体哪些因素起主导作用现在仍不明确，亟待更多的动物实验和临床研究。对卵巢EMs恶变病因的进一步研究，对于临床预防、早期诊断及治疗具有重要的指导意义。

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Recent Advance in the Etiology of Endometriosis Associated Ovarian Cancer

ZHANGYan，WANGXi-mei.

(DepartmentofGynecology,WeifangMaternityandChildCareHospital,Weifang261011,China)

Abstract：Endometriosis(EMs) malignant transformation can occur in ovary and non-ovary position.Endometriosis associated ovarian cancer is classically defined as the malignant transformation of endometriosis in the ovaries.Until now,the pathogenesis by which endometriosis associated ovarian carcinoma deve-lops remain poorly understood.Here is to review the current data regarding the pathogenesis of endometriosis malignant transformation associated with oncogenes and tumor suppressor genes,apoptosis,estrogen and its receptors regulation,immune and inflammatory responses and oxidative stress.In addition,EMs associated ovarian cancer may be connected to abnormal signal transduction pathways,fiber enzyme activation system anomalies,dioxin and genetic factor as well.

Key words：Endometriosis； Malignant transformation； Ovarian cancer； Etiology

收稿日期：2014-03-10修回日期：2014-06-09编辑：鲍淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.023

中图分类号：R737.31

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0059-03