儿童肺炎支原体脑炎的诊断和治疗进展

孙 雨，王 华（综述），缪东幸（审校）

（解放军第八一医院儿科，南京 210002）

肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童呼吸道感染的常见病原。MP感染除引起呼吸系统炎症外，还几乎可以累及人体其他所有器官［1］。神经系统损害是MP所致肺外疾病中常见的类型之一［2］。MP感染累及中枢神经系统约占MP感染患儿的0.1%［3］，可表现为脑炎、纹状体坏死、无菌性脑膜炎、急性横贯性脊髓炎等，其中以脑炎最为常见［4］。有关儿童MP脑炎的诊断至今尚无明确标准，其治疗也存在较多的争议。现就儿童MP脑炎的诊疗进展予以综述。

1 概述

支原体在微生物分类学上归属为柔膜纲，支原体目，支原体科，支原体属。支原体的大小介于细菌和病毒之间，无细胞壁，是已知能独立生活的病原微生物中最小者。MP于1944年首次从痰中被分离出［5］。MP主要在宿主上皮细胞表面生活（胞外寄生菌）［6］，也具有进入宿主细胞并在宿主细胞内繁殖的能力［5］，黏膜可能是MP向外播散的起始部位［6］。MP脑炎的发病机制尚未完全阐明，可能机制有［7］:①MP直接感染;②自身免疫;③血管闭塞。MP脑炎发病率在性别上无明显差异［6］。MP脑炎以春秋季发病为主，发病高峰与MP感染流行相一致，以学龄儿童和青少年居多，近年婴幼儿发病趋势有所增加［8］。一组资料表明儿童MP脑炎的预后不容乐观，9%死亡，34%的患儿留有不同程度的后遗症［9］。

2 儿童MP脑炎的临床特点

2.1 临床表现 可急性起病，也可缓慢起病。通常在呼吸道感染后或感染时发病［1］。约18%病例可无呼吸道前驱症状，直接以神经系统症状为首发［3］。与其他脑炎比较，MP脑炎的临床表现并无特异性［9-10］，可出现意识障碍、脑膜刺激征（头痛、恶心、呕吐和颈强直）、精神状态改变、性格或行为异常、癫痫发作、瘫痪、共济失调、视幻觉、视力模糊、失语、发热等［3，11］。

2.2 脑脊液化验 Daxboeck等［9］对38篇报道中58例儿童MP脑炎的脑脊液检验结果进行综合分析后发现，64%患者的脑脊液细胞数轻至中度升高，且淋巴细胞或单核细胞占优势;41%患者的脑脊液蛋白水平升高（均值为80 mg/L，范围40～1444 mg/L）。脑脊液的葡萄糖水平几乎总是正常的［12］。值得一提的是，少数患儿入院时脑脊液细胞学或蛋白检测正常，入院后再次检查脑脊液时，其细胞学或蛋白水平出现异常［9］。

2.3 病原学检查

2.3.1 MP培养 MP繁殖非常慢，在体外需要长达3周时间方可分离出［3］。MP培养分离虽是最可靠的检测MP方法，但因需要特殊培养基（生长条件要求非常苛刻）、培养耗时长、实验操作繁琐、难度大、MP检出率不高等原因［13］，此方法很少作为临床诊断工具。若能从脑炎患儿的脑脊液或脑组织中经培养分离出MP，则可为脑炎提供可靠的病因学证据;若从呼吸道标本中经培养分离出MP，可证实呼吸道内MP存在，并不能区分是急性感染还是无症状定植或感染后长期呼吸道脱落，与脑炎的关联性需综合考虑后方能作出判断。

2.3.2 聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测

因对标本要求较低（MP不一定是活的）、检测的周转时间短和灵敏度高以及在特异性抗体产生前就可阳性等特点［6］，PCR法已渐取代MP培养作为MP感染的诊断工具。对于MP脑炎，分子学检测MP尤为实用［12］。若从脑脊液或脑组织中经PCR法检测到MP，则为MP脑炎诊断提供强有力证据;对于呼吸道标本，采用PCR法检出MP，该方法并不能区分出是呼吸道MP急性感染还是持续感染或无症状定植［6］，故其MP检测阳性与脑炎的关联性需慎重判断。对于无其他感染原因可寻，特别是具有免疫介导或血管闭塞的临床表现的患者，即使仅在患者的咽部检测出MP，也可为脑炎病原学诊断提供一条有力的证据［12］。此外，PCR法也可能出现假阳性，则需采取强化质量控制等措施加以避免［6］。

2.3.3 MP血清学检测 IgM补体结合抗体通常先于IgG抗体5 d产生，在病后约1周可以检测到;IgM的峰滴度出现在病后10～30 d，通常在症状出现后3～6个月降至检测不到水平;儿童在急性期倾向于较高IgM滴度，而成人则可能测不出IgM，但具有较高IgG水平，其差异可能是由于再感染免疫反应不同所致［12］。对于尚未开展分子学检测MP的机构，血清学检测仍是诊断MP感染的主要方法。传统的检测方法是补体结合试验。该方法是把经甲醇-氯仿从MP中提取到粗糙的脂质作为抗原用来检测血清中MP的特异性IgM和IgG抗体。该提取物可与细菌、植物和人体组织的成分发生交叉反应;补体结合试验的滴度在急性胰腺炎和细菌性脑膜炎也可发生明显变化［6］。故补体结合试验已渐被一些较新检查方法（如酶联免疫吸附测定和被动凝集法等）所取代。酶联免疫吸附测定和被动凝集法等可检测特异性IgM和（或）IgG抗体［14］。IgG需采用急性期和恢复期双份血清检测，其恢复期抗体滴度增加4倍以上被认为是MP现症感染;IgM的检测为单次检测，一次IgM抗体阳性视为MP急性感染［15］，但有将最近的既往感染误判为现症感染的可能［1，16］。就MP脑炎诊断而言，资料显示血清学检查方法的特异性及敏感性均不高［6］，在很大程度上限制了它在诊断MP脑炎中的应用。

2.3.4 脑脊液内特异性IgM检测 IgM抗体为大分子物质，血中的IgM不易透过血脑屏障［17］，但在MP感染后，患者的神经鞘内可以合成抗MP的IgM和IgG抗体，因此脑脊液MP抗体测定是对MP血清学试验或从CSF中检测病原体方法的有益补充［9］。

2.4 脑电图 80%的MP脑炎患者脑电图异常;65%的患者出现弥散性或局灶性高电压慢波，25%的患者出现癫痫样活动;少见异常包括周期性偏侧痫样发放、额叶间歇节律性δ活动、枕叶间歇节律性δ活动［12］。

2.5 影像学检查 神经影像学检查结果可有明显不同［3，12］:在MP脑炎的急性发作或前驱病后不久，脑部CT检查通常无异常发现。对于脑部微小病变，MRI较CT检查更为敏感，但在疾病早期检查仍可为正常;可显示皮质、叶（如大脑的额叶、顶叶等）或半球局灶性、弥散性水肿;海马部位信号强度增加;斑片状、不对称或弥漫性灰白质信号改变是继发于MP的急性播散性脑脊髓炎的典型特征表现;在液体衰减反转恢复和T2加权成像，MRI的典型表现是多灶性、非对称性高信号强度;偶见局部缺血和血管栓塞征象。

2.6 脑组织活检病理学检查 MP脑炎常见的病理改变包括［3，7，18］:血管周围及脑实质水肿和炎症浸润（主要为淋巴细胞、巨噬细胞和少许嗜酸粒细胞）、微出血、血管栓塞、灰白质组织不同程度的缺失、脱髓鞘以及胶质细胞增生等。病理学检查可明确脑炎诊断，但并不一定能明确脑炎的病因［3］。

3 儿童MP脑炎的诊断

MP脑炎的临床表现、脑脊液、脑电图和神经影像学改变并无特异性［10］;常规化验检查如外周血白细胞计数、红细胞沉降率和胸部X线检查对确诊MP脑炎并无帮助［12］。确诊MP脑炎需基于脑部MP感染确凿的证据，即借助培养或用分子检测技术检测到MP，而培养或PCR法在MP脑炎患者的脑脊液中MP的检出率均不高［1］，因此确诊MP脑炎仍相当棘手，这也可能是MP脑炎至今尚无统一的诊断标准的主要原因。

国内MP脑炎诊断多采用熊学琴等［19］提出的诊断标准:①有神经系统受损的表现;②病毒性脑炎样脑脊液改变;③脑电图检查示弥漫性或局灶性慢波改变;④血清或脑脊液中MP-IgM阳性，或MP-DNA阳性;⑤病程中可以有呼吸道MP感染症状，并可同时伴有其他器官损害;⑥除外病毒性脑炎等其他中枢神经系统感染。该标准中尚有许多值得商榷的地方:如①MP也可引起急性脑膜炎、基底核病变等，同样也可具备上述诊断指标;②未考虑到MP脑炎合并其他病原体感染可能（实际上，22%可能存在混合感染［20］）;③是满足上述所有条款，还是具有某些条款就可诊断MP脑炎，在该诊断标准中并未作详细说明，所以在临床应用时很难把握住分寸。

国外比较推崇的是Bitnun等［21］提出MP脑炎诊断标准。该标准分为两个部分，即脑炎诊断以及MP与脑炎相关程度的判断。脑炎被定义为脑病（持续≥24 h意识障碍，包括昏睡、极度烦躁，或性格/行为明显改变）附加下列两项或以上:发热（体温≥38℃）、癫痫发作、局灶性神经异常、脑脊液细胞数增多（白细胞 ＞5 μL）、与脑炎相符的脑电图改变或影像学检查异常结果。在满足脑炎的诊断条款后，根据MP作为脑炎病因的证据力度进行分类:①很可能MP脑炎即临床诊断MP脑炎，是指从脑炎患者的脑脊液中经PCR和（或）培养检出MP，可伴或不伴MP感染确凿的血清学证据［抗体血清转换和（或）抗体滴度急性期与恢复期比较至少有4倍变化］;或从脑炎患者的咽分泌物标本中经PCR和（或）培养检出MP，且伴MP感染的确凿血清学证据。②可能MP脑炎即拟诊MP脑炎，是指具有MP感染的血清学证据，但在脑炎患者的咽和脑脊液标本中经PCR和培养未检测到MP，且无其他潜在的可靠的病原学证据;或者是在脑炎患者的咽分泌物标本中经PCR（或）培养检测到MP，但MP血清学检测为阴性。③未确定MP脑炎，是指具有MP感染的血清学证据，但在咽和脑脊液标本中经PCR和培养未检测到MP，且还具有至少一种其他病原感染的确凿证据;或具有MP急性感染有限的血清学证据（无血清转换的 IgM抗体阳性）。不难发现，Bitnun等［21］提出MP脑炎诊断标准有两个显著特点:①将脑炎诊断指标化，临床应用可操作性较强;②对MP与脑炎的关联程度进行评估，可最大限度地避免误诊或漏诊以及过度治疗。

MP脑炎需与病毒性脑炎、细菌性脑膜炎、脑血管病、代谢性疾病、自身免疫性疾病等鉴别。值得强调的是，即使MP脑炎已确诊，仍需进行广泛而深入的病因学检查，以明确MP是否合并其他病原体感染。文献报道，22%的MP脑炎患者存在混合感染［20］，若不能及时发现合并感染，则将错过最佳治疗机会。

4 儿童MP脑炎的治疗

MP脑炎可分为早发型和晚发型。一般认为早发型是由MP直接入侵脑组织所致，而晚发型则由免疫介导引起［1，7］，但两型在发病机制上不能截然分开，即使是免疫介导的也不能除外MP直接感染［12］，以致在选择治疗方案上至今未能取得一致意见［3］。

4.1 抗感染治疗 尽管已有少数MP脑炎患者未用抗生素而治愈的报道，但大部分报道均给予抗生素治疗［3］。特别是对于儿童期MP脑炎，倾向于对所有患儿均予以抗感染治疗［11］，即使是免疫机制介导发病的（晚发型）患儿，给予抗MP治疗也可清除呼吸道内MP，从而减少额外MP成分供给，则可减轻宿主的免疫反应，更为重要的是，14元及15元环大环内酯类抗生素本身就具有抑制宿主免疫反应而起到免疫调节作用［1，16］。体内外具有抗MP活性的抗生素有大环内酯类（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）、四环素类（四环素、多西环素、米诺环素）、氯霉素、喹诺酮类（环丙沙星、氧氟沙星、司氟沙星和格雷沙星）、酮内酯类抗菌药（泰利霉素）、链阳霉素类等。大环内酯类抗生素的主要缺点是不能透过血脑屏障，但阿奇霉素例外，可在脑组织内达到高浓度，是血清水平的数百倍;四环素、多西环素、喹诺酮类等药物易通过血脑屏障［1］。抗生素选择应基于预期抗生素敏感性、能否透过血脑屏障、病理生理机制以及患者年龄等。根据临床表现和脑脊液培养或PCR检查结果提示直接入侵，则选用容易通过血脑屏障的药物。对于＜8岁儿童，禁用四环素、多西环素、米诺环素［22］;对于＜18岁儿童，建议应尽量避免使用喹诺酮类;至于是否选择氯霉素，则要慎之又慎，只有在病情危重且无其他选择余地的情况下方可考虑［1］。对于免疫介导发病的患儿，不一定需要选用通过血脑屏障的药物，选用大环内酯类如红霉素可能也是合适的［12］。对于大环内酯类耐药的MP患儿，尽管年龄＜8岁，Koga等［22］认为可考虑选用米诺环素抗感染治疗。

4.2 免疫调节治疗 对于MP脑炎患者，一旦确认具有免疫介导机制发病的证据（如检测到脑组织自身抗体［23-24］或MRI显示脱髓鞘改变等），应尽早给予免疫调节治疗，则有改善症状和缩短病程可能［4］。常用的免疫调节剂为糖皮质激素和静脉用丙种球蛋白。糖皮质激素和静脉用丙种球蛋白，既可单独应用，也可联合应用。对于严重MP脑炎病例，还可尝试血浆去除法治疗［21］。关于免疫调节治疗的疗效，多数报道证实有效［4，25-26］，但均为辅助治疗，至于免疫调节剂的确切效果，有待采用大样本、随机对照等研究进一步明确。

5 结语

MP脑炎是儿童期MP感染常见的肺外表现之一。与其他脑炎相比，MP脑炎的临床表现、脑脊液、脑电图和神经影像学改变并无特异性。常用的三类MP病原学诊断方法对确诊MP脑炎均存在明显不足:不论是培养还是PCR法在脑脊液中均很少能检测到MP;而血清学方法对诊断MP脑炎的敏感性及特异性均不高。即使是个别病例行脑组织活检病理学检查，也不一定能查明病因。这些均可能是导致MP脑炎至今尚无统一诊断标准的原因。有关MP脑炎治疗，特别是抗感染治疗，仍存较大争议，但在儿科，倾向于对所有MP脑炎患儿均给予抗感染治疗;对确有免疫介导发病机制证据的患儿，建议应尽早给予免疫调节治疗，则有改善症状和缩短病程可能。导致MP脑炎诊疗困难的症结是MP脑炎的发病机制仍未完全被阐明，只有深入研究MP脑炎的发病机制且取得突破性进展，MP脑炎的诊疗新方法才有可能不断涌现。

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