肠道微生物与消化系统疾病的相关性研究

王翠婷（综述），谢友红（审校）

（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016）

一个健康成人可能有1014菌落形成单位（colony-forming units，CFU）的肠道微生物，消化道拥有最多的数量;在胃内细菌数量最低，主要包括乳酸杆菌、链球菌和酵母;在十二指肠主要是乳酸杆菌、链球菌，健康人中十二指肠菌群的数量高于胃内，接近于102CFU;微生物群从十二指肠到回肠有着强烈的变化，肠道微生物群数量高达106～108CFU，结肠微生物群肠道细菌高达1010～1012CFU［1］。整个肠道绝大多数微生物群物种属于厚壁菌门、拟杆菌、放线菌、变形菌门，而相对较低数量属于梭杆菌、庞微菌门［2］。Frank等［3］报道，不同细菌在不同的部位富集，小肠中多见厚壁菌门和放线菌，而结肠中更常见拟杆菌和厚壁菌门。近年来，对肠道微生物研究已有较大进展，现就此进行综述。

1 肠道微生物与消化系统疾病的相关性

1.1 抗生素相关性腹泻 长期抗生素治疗后的常见并发症是抗生素相关性腹泻，研究表明，应用抗生素治疗携带梭状芽胞杆菌的老鼠，可以增加梭状芽孢杆菌孢子的脱落并促进传染到没有感染的宿主［4］。治疗梭状芽孢杆菌相关腹泻用万古霉素和酵母益生菌结合被证明比单用万古霉素预防复发更有效［5］。

1.2 肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）IBS是一种复杂的肠道疾病，主要表现为慢性腹痛或不适、排便习惯改变等。IBS的病因可能有以下几种。①肠道细菌的改变或失调:厚壁菌门和拟杆菌是肠道最主要的有益细菌，在IBS患者中其数量有相对的变化，厚壁菌门的比例双重增加，瘤胃球菌属、梭菌属也有增加［6］;②传染病后IBS:急性胃肠道感染后持续3年，IBS的风险增加36倍;急性肠道感染主要症状包括腹部不适、发热、呕吐、腹胀和腹泻，发热和呕吐一般在几天后改善，而腹部不适、腹泻和腹胀持续存在可发展为传染病后 IBS［7］;③肠道微生物数量增加:与IBS症状有重要关系，包括腹胀、胀气，可能的原因是肠道微生物数量增多，从而增加气体发酵，气体产生改变了肠道运动，抗生素和益生菌运用不仅可减少肠道及气体问题，也可缓解IBS症状，可能的解释是抗生素减少细菌产物［8］;④肠道屏障功能障碍和免疫反应的改变:最近一项研究表明，在IBS患者中微RNA-29a通过谷氨酰胺酶调节肠道的渗透性，谷氨酰胺酶控制谷氨酸酰的水平，谷氨酸酰的水平会增加上皮细胞的渗透性，而补充谷氨酸酰的患者可以恢复肠道黏膜的渗透性［9］。小肠IBS表现为轻症炎症，激活相关T淋巴细胞和肥大细胞，增加了促炎因子白细胞介素（interleukin，IL）β、IL-6等，IL-β在炎症时可促进神经功能的改变，增加IL-β的水平与IBS症状发生相关（如排便习惯改变）［10］。

1.3 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD） IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是肠道系统慢性感染疾病，从症状诊断之后的8～10年，溃疡性结肠炎和克罗恩病到结肠肿瘤的发生率是增加的［11］。IBD的病因是多因素的，其中有遗传易患性和肠道黏膜完整性受损;微生物抗原容易穿过上皮屏障和激活免疫细胞导致不恰当和潜在的慢性炎症，微生物群可激活先天免疫并促进肠黏膜受损恢复，因此微生物失调可以诱导小鼠结肠炎［12］。在IBD患者中观察到，减少了微生物的多样性，如IBD患者中可见到相当丰富数量的肠杆菌、较少的拟杆菌及某些厚壁菌门;肠道细菌失调导致的IBD是不确定的，但增加入侵的细菌物种、减少保护细菌可能导致不恰当的免疫细胞活性，并可中断TH1和Th17免疫反应，增加黏膜的通透性和缺失免疫耐受［13］。研究发现，膳食脂质摄取是IBD病因的一个重要因素［14-15］。

1.4 坏死性小肠炎 坏死性小肠炎是一种严重的坏死性小肠疾病，有很高的病死率，10%的婴儿体质量＜1.5 kg会发展为坏死性小肠炎［16］。坏死性小肠炎可能与肠道细菌缺乏多样性相关，因为肠道微生物像成年人趋于稳定需在生命第2年。

1.5 胃肠道肿瘤 胃肠道细菌在某些方面的存在可引起有害的致癌过程，最常见的例子是幽门螺杆菌介导的胃癌，世界上约50%的人类携带幽门螺杆菌［17］;这种微生物被认为是胃部微生物的一部分，其存在可以是长期免疫反应;炎症在胃黏膜最终会导致恶性肿瘤在胃上皮的转变，最初表现为慢性萎缩性（恶性肿瘤之前），随后在胃黏膜发生恶性转变，表明幽门螺杆菌与胃上皮干细胞是互相作用的［18］。结肠肿瘤的发展与不同的微生物成分相关;在结肠癌患者中，运用16srDNA测序表明，梭状菌（包括具核梭状菌、死亡梭状菌、坏死梭状菌以及拟杆菌和双歧杆菌）在肿瘤组织中极其丰富，而与乳酸产生相关的细菌（如乳酸菌和产气真杆菌）且仅有较低的数量［19］。流行病学证据表明，饮食是影响结直肠肿瘤发展的因素，在肠道黏膜微生物代谢膳食成分的副产物可能产生细胞毒性（如硫化氢），其可通过氨基酸的新陈代谢产生，这是膳食蛋白消化的产品，结肠癌的发病率与高蛋白饮食有关［20］。

1.6 胆石症 胆固醇、胆汁酸异常代谢和分泌是形成胆结石的主要机制，与胆管运动不足和慢性炎症改变一起作为致病因素［21］。致结石胆汁的污染和肠道微生物群成员之间的关系已被证明，培养细菌大多数属于肠杆菌，还有一些分离出肠球菌和链球菌［22］。肠道细菌可能增加了胆管梗阻，有利于增加炎症反应和形成结石，细菌污染可能通过诱导胆汁淤积而诱发结石形成［23］。

1.7 肝脏疾病 各种研究表明，食源性肠道细菌的过度生长、肠道内毒素的吸收与非酒精性脂肪肝密切相关;肠道内毒素通过血运到达肝脏增加了Toll样受体活性，尤其是库普弗细胞及细胞膜，激活转录因子导致促炎细胞因子的释放，最后导致肝损害和纤维化［24］。

1.8 细菌易位和疾病 在某些情况下，肠道微生物的成员迁移超出严格监管的边界和破坏会引起系统并发症，促进疾病新的发展;小肠细菌过度繁殖是指结肠细菌易位到小肠，由于微绒毛功能受损，可引起肠道蠕动和肠道内环境的改变（包括急性胰腺炎和纤维瘤）［25］。

1.9 乳糜泻 乳糜泻是一种慢性炎症性肠病，微生物群在乳糜泻的发病过程中发挥重要作用;健康成年人的特点是较多的双歧杆菌、乳酸菌、拟杆菌属、葡萄糖菌和大肠杆菌等，而乳糜泻患者的双歧杆菌较少并缺乏多样性;母乳喂养和阴道分娩能防止这种疾病，因为其补充了患病婴儿的肠道缺乏拟杆菌和丰富厚壁菌门［26］。

2 肠道微生物检测方法的进展

肠道微生物数量及种类较多，具有宿主特征性以及动态改变，其测序方法主要有:①高通量测序技术，主要为了检测肠道的多样性如何影响人类消化系统疾病［27］;②定量聚合酶链反应，用于检测特殊的病原体，由于肠道细菌的多样性，这种技术不能用作为最基本的分析方式检测肠道细菌对人类的影响［6］;③代谢组学主要是研究在体液（血液和尿液）、新芽和组织中的低分子量化合物，主要有两种分析技术即H核磁共振谱和质量光谱法，可产生高密度的数据，通过采用先进的统计工具，重新获得有意义的生物学信息［28］。代谢学的形成表明了营养与代谢之间的关系，通过了解特定的成分和食物分子的影响，阐明个体代谢反应的意义。在细胞和分子生物学方面有强有力的证据表明，肠道微生物对人类健康来说是远远被低估的，微生物活动参与了全身或特定的器官在代谢过程中的变化［29］。

3 小结

肠道微生物几乎可以影响宿主每个器官系统的每一个水平，表明人类与肠道细菌是互相作用和共同进化。肠道微生物已参与到日常生活中，如优化婴儿配方的组成、提供新的方式去对抗肿瘤等。了解宿主-微生物之间的特定关系，逐步提高对微生物的研究，增加对肠道微生物和消化系统疾病关系相关性的认识，对于治疗与肠道细菌相关的消化道系统疾病具有重要指导意义。

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