精神分裂症发病机制及治疗靶点的研究现状

陆　丽(综述)，施懿凌(审校)

(大理学院基础医学院，云南 大理 671000)



精神分裂症发病机制及治疗靶点的研究现状

陆丽※(综述)，施懿凌(审校)

(大理学院基础医学院，云南 大理 671000)

摘要：精神分裂症是一种严重的精神疾病,但确切的机制至今尚未研究透彻。近来，研究者们发现D1、D2受体的过度活化、多巴胺和环腺苷酸调节的磷蛋白的调节机制、受体磷酸化磷酸酶β/ζ的编码基因PTPRZ1(蛋白酪氨酸磷酸酶，受体类型，Z多肽1)与精神分裂症密切相关；γ氨基丁酸α受亚单位α5受体进行变构调节，能逆转多巴胺功能异常亢进，进而缓解精神分裂症的阳性症状。

关键词：精神分裂症；发病机制；治疗靶点

精神分裂症是一种精神错乱的思维过程和情绪低落的反应，它最常见的表现为听觉、幻觉、偏执、怪异妄想、语无伦次，多于青壮年发病，进而影响行为及情感。全球的终生患病率为0.3%～0.7%[1]。精神分裂症的发病机制还没有研究清楚，最近几年有关精神分裂症和多巴胺受体(dopamine receptor,DAR)之间的关系已成为研究热点，人们试图从中找出治疗该疾病的方法，现就近几年的研究进展予以综述。

1精神分裂症发病机制

1.1多巴胺假说目前，对于精神分裂症的发病机制较为流行的就是多巴胺假说，该假说认为内皮质的多巴胺系统活性增强与精神分裂症的阳性症状相关，对多个精神分裂症患者的尸检发现，他们脑内的D2受体密度改变是一致的[2]。Zhan等[3]用酵母双杂交法对精神分裂症患者前额叶皮质所有11个DAR相互作用的蛋白质，5个DAR和多巴胺和环腺苷酸调节的磷蛋白(dopamine and cAMP-regulated phosphoprotein of 32 kD,DARPP-32)基因表达水平进行检测，结果发现精神分裂症患者的C14ORF28、GNB2L1、MLLT3、多巴胺D2受体和DARPP-32基因表达的改变与正常对照组比较，差异有统计学意义；聚类分析显示，这5个基因的表达和精神分裂症患者的阳性症状密切相关；然而，在这5个基因中，多巴胺D2受体的表达相比其他4个似乎有更大的关联度，表明多巴胺D2受体活性异常是精神分裂症病理生理过程中的重要因素。成像研究表明，给予安非他明类兴奋剂能显著增加精神分裂症患者纹状体内多巴胺的释放[4]，增加多巴胺的释放也会使精神分裂的阳性症状加重[5]，这为多巴胺受体假说也提供了进一步的理论支持。对于阻断D2受体的抗精神病药物的研究已有20年之久，直到20世纪90年代中期，正电子放射型断层显像仪和单光子发射型断层显像仪成像研究才提供证据显示：多巴胺假说过于简单，因为新的抗精神病药物(非典型抗精神病药物)和老药(典型抗精神病药物)一样有效，而且还影响了5-羟色胺的功能，并可能有轻微的多巴胺阻断作用[6]。

1.2DAR超敏精神分裂症的原因很多，遗传和非遗传，全面、深入的研究非常重要。研究显示，患者服用多巴胺样药物后出现大脑对内源性多巴胺发生超敏反应[7]。超敏反应和多巴胺D2受体的数量[8]以及D2受体对内源性多巴胺[7,9]的敏感性相关。这种D2受体对多巴胺的敏感性增加，会转换到高灵敏度状态，也就是所谓的D2高灵敏度状态的D2受体，这种高敏感状态是D2受体的功能状态。研究还发现，各种各样的精神分裂症动物模型，在大脑纹状体中D2高灵敏度受体的比例均显著增加[9-11]。D2高灵敏度受体比例增加也是精神分裂症的一个潜在原因。

1.3DARPP-32的调节机制除了上述的DAR假说以外，近几年的研究发现精神分裂症还有其他可能的机制。涉及多巴胺调节的DARPP-32的信号通路在精神分裂症中占据了重要的位置。当发生磷酸化作用时，DARPP-32蛋白调控着D1受体和N-甲基-D-天冬氨酸受体的活性[12-13]。对精神分裂症患者的尸检发现，大脑背外侧的前额叶皮质中DARPP-32表达降低[14]。除了前额叶皮质以外，颞上回和精神分裂症也存在密切的联系[15]。Kunii等[16]的研究发现，精神分裂症患者颞上回中神经元和神经胶质细胞中DARPP-32以及Thr34磷酸化的DARPP-32表达下调，下调的程度比在前额叶皮质严重得多。

1.4D1、D2受体的过度活化对精神分裂症患者尸检发现大脑的前额叶皮质、海马、丘脑中轴突、树突以及神经元的减少[17]。并且，在皮质中，抑制细胞凋亡的因子B淋巴细胞瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)基因表达水平也特别低[18]。Zhang等[19]用多巴胺以及D1、D2受体激动剂SKF83959长时间处理体外培养的皮质神经元，发现两种物质通过D1、D2受体介导的钙离子干扰以及线粒体障碍而引起了神经元的凋亡；两种物质短时间作用于皮质神经元时尽管没有引起神经元的凋亡，但是改变了蛋白激酶B、细胞外调节蛋白激酶以及Bcl-2的表达量，同时还使得神经元的树突明显缩短。由此可以推测，D1、D2受体的过度活化通过磷脂酶C-Ca2+途径而引起神经元凋亡，也可能是精神分裂症的发病机制。

1.5胶质细胞的功能大脑中胶质细胞所占比例很大，其中星形胶质细胞又是一个很大的组成部分。研究者对正常人的大脑前额叶皮质的三个区域的星形胶质细胞进行了D2、D3、D4受体表达的检测，结果显示，D2受体基因在白质星形胶质细胞和原浆型星形胶质细胞中强烈表达，而D3、D4受体却没有[20]。在第三层和第五层原浆星形胶质细胞免疫反应中也观察到D2受体的弱表达，这些结果表明，表达受体的星形胶质细胞直接参与人类的前额叶皮质多巴胺传输大脑内的另一类胶质细胞——少突胶质细胞前体细胞，Niu等[21]采用抗精神病药物氟哌啶醇对体外培养的少突胶质祖细胞进行处理，发现氟哌啶醇能促进少突胶质祖细胞的增殖，并且能减少髓鞘碱性蛋白阳性少突胶质细胞的数量，导致少突胶质细胞的终末分化收到抑制。并且还检测了少突胶质细胞前体细胞中的多巴胺水平，结果发现少突胶质细胞前体细胞的D3受体信使RNA(mRNA)下调。这些结果表明，少突胶质细胞的异常可能涉及了精神分裂症的发病机制。

1.6D4受体的多态性D2、D3、D4受体都属于D2样DAR，研究发现，D4受体中uVNTR(30-bp tandem repeat)多态性的长形变异的方式和精神分裂症有一定联系，由于遗传效应，肿瘤抑制蛋白(TP53或p53)基因第72密码子多态性的子代患上精神分裂症的风险非常小，这种多态性不太可能与精神分裂症有关。除了这个密码子以外，其他的TP53基因的单核苷酸多态性在精神分裂症的发病机制中发挥怎样的作用应展开深入研究[22]。

1.7外周淋巴细胞D3和D4受体近年来，D3、D4和D5受体已被证明在人体外周血淋巴细胞中表达。Urhan-Kucuk等[23]研究了精神分裂症患者外周血淋巴细胞的D3受体基因水平，以探讨其是否可以作为精神分裂症的外围标志，他们认为D3受体基因在外周血淋巴细胞中的表达水平有助于评价精神分裂症患者临床表现的严重程度。此外， Kawano等[24]采用实时定量聚合酶链反应所得到的结果显示，虽然精神分裂症患者D3和D4受体基因在外周血淋巴细胞和粒细胞中的表达与正常人相比差异无统计学意义，但是阳性与阴性症状量表评分发现D3受体基因的表达与工作记忆呈负相关；而D4受体的表达与工作记忆则呈正相关。这些结果意味着，淋巴细胞D3和D4受体参与精神分裂症的发病机制可作为精神分裂症的治疗靶点进一步研究。

2治疗靶点

2.1受体磷酸化磷酸酶β/ζ(receptor protein tyrosine phosphatase β/ζ，RPTPβ/ζ)RPTPβ/ζ是通过membrane-associated guanylate kinase inverted(MAGI)支架蛋白和人表皮生长因子受体4相连的复合物，是一种中枢神经系统特异性磷酸酶。在体外实验中，RPTPβ/ζ对神经调节蛋白1/人表皮生长因子受体4的信号产生负调节。RPTPβ/ζ的编码基因PTPRZ1(蛋白酪氨酸磷酸酶，受体类型，Z多肽1)与精神分裂症密切相关[25]。Takahashi等[26]发现，在PTPRZ1转基因小鼠中RPTPβ/ζ过度表达，暗示着神经调节蛋白1信号减少，牵涉到了精神分裂症发病机制中的分子和细胞的变化，其中包括改变谷氨酸、γ氨基丁酸能和多巴胺的活动，以及少突胶质细胞成熟延迟。行为学分析还表明，PTPRZ1转基因小鼠精神分裂症状的变化包括：感觉运动门控降低、多动和工作记忆障碍。如果增强RPTPβ/ζ信号可以增加多巴胺的释放，凸显精神分裂症表型，说明RPTPβ/ζ可能是精神分裂症的治疗靶点。未来的研究重点应着手于RPTPβ/ζ和D2受体之间的关系。

2.2RNA干扰技术过高的多巴胺能活性已被证明能引起精神分裂症，而使用DAR拮抗剂有严重的锥体外系不良反应， Noori-Daloii 等[27]使用RNA干扰技术分别使D1~D5基因沉默，研究发现D2基因沉默后能预防阿扑吗啡引起的多巴胺能活性增高，并且发现小鼠自发活动正常。RNA干扰技术还需要进一步研究及验证，如果能用于临床将会是患者的福音。

2.3少突胶质细胞前体细胞的应用大量的临床前研究以及人体影像学研究发现，在精神分裂症患者多巴胺功能亢进的影响下，会使海马的中间神经元大量缺失，造成海马功能障碍。Lodge和Grace[28]发现，对γ氨基丁酸α受亚单位α5受体进行变构调节，能逆转多巴胺功能异常亢进，进而缓解精神分裂症的阳性症状。少突胶质细胞前体细胞是一种多功能的祖细胞，学者们长期以来只研究了其治疗脱髓鞘的作用[29-31]。有实验结果显示，它不仅能生成成熟的髓鞘细胞，还能从皮质迁徙到海马等区域产生神经元[32]。将少突胶质祖细胞在体内诱导转化为神经元，也许能为精神分裂症的治疗开辟一条新路。

3结语

在精神分裂症发病机制的探讨中，围绕多巴胺和其受体的理论讨论最为激烈，即使病因最后不是落在DAR上，人们也可以通过寻找合适的亚受体或调节DAR的生物分子来精确地操纵多巴胺系统，从而调控精神分裂症的症状。为了能最大限度地避免不良反应的产生和达到更好的治疗效果，近来，研究者们经研究发现了一些新的治疗靶点，这也许能为精神分裂症的治疗开辟一条新路。

参考文献

[1]Thanos PK,Volkow ND,Freimuth P,etal.Overexpression of dopamine D2receptors reduces alcohol self administration[J].J Neuro Chem, 2001,78(5):1094-1103.

[2]Abi-Dargham A.Do we still believe in the dopamine hypothesis? New data bring new evidenc[J].Int J Neuropsychopharmacol,2004,7(3):1-5.

[3]Zhan L,Kerr JR,Lafuente MJ,etal.Altered expression and coregulation of dopamine signalling genes in schizophrenia and bipolar disorder[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2011,37(2):206-219.

[4]Abi-Dargham A,Rodenhiser J,Printz D,etal.Increased baseline occupancy of D2receptors by dopamine in schizophrenia[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97 (14):8104-8109.

[5]Kegeles LS,Abi-Dargham A,Frankle WG,etal.Increased synaptic dopamine function in associative regions of the striatum in schizophrenia[J].Arch Gen Psychiatry,2010,67(3):231-239.

[6]Van Os J,Kapur S.Schizophrenia[J].Lancet,2009,374(9690):635-645.

[7]Seeman P,Weinshenker D,Quirion R,etal. Dopamine supersensitivity correlates with D2high states,implying many paths to psychosis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2005,102(9):3513-3518.

[8]Hirvonen J,Hietala J.Dysfunctional brain networks and genetic risk for schizophrenia:Specific neurotransmitter systems[J].CNS Neurosci Ther,2011,17(2):89-96.

[9]Seeman P,Schwarz J,Chen JF,etal. Psychosis pathways converge via D2high dopamine receptors[J].Synapse,2006,60(4):319-346.

[10]张海生,谢健,张顺泉.多巴胺受体D2型基因启动子区CpG岛甲基化状态与Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂症的关联[J].中国神经精神疾病杂志,2012,38(7):439-442.

[11]刘亮,程灶火,刘晓伟. 精神分裂症患者多巴胺D2受体和多巴胺转运体基因表达水平与临床症状的关系[J].中华精神科杂志,2012,45(3):489-502.

[12]谢国军,陈家强,黎雪松.难治性精神分裂症患者多巴胺D1受体基因多态性对氯氮平疗效的影响[J].精神医学杂志,2012,21(3):360-363.

[13]卢卫红,张晨,易正辉. 精神分裂症患者脑源性神经营养因子与多巴胺D1受体基因交互作用研究[J].中华精神科杂志,2013,46(2):96-97.

[14]Ishikawa M,Mizukami K,Iwakiri M,etal. Immunohistochemical and immunoblot analysis of dopamine and cyclic AMP-regulated phosphoprotein,relative molecular mass 32,000 (DARPP-32) in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia and bipolar disorder[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2007,31(6):1177-1181.

[15]Sun J,Maller JJ,Guo L,etal.Superior temporal gyrus volume change in schizophrenia:a review on region of interest volumetric studies[J].Brain Res Rev,2009,61(1):14-32.

[16]Kunii Y,Yabe H,Wada A,etal.Altered DARPP-32 expression in the superior temporal gyrus in schizophrenia[J].Pro NeuroPsychopharmacology Bio Psychiatry,2011,35(4):1139-1143.

[17]Pérez-NeriI,Ramírez-Bermúdez J,Montes S,etal.Possible mechanisms of neurodegeneration in schizophrenia[J].Neurochem Res,2006,31(10):1279-1294.

[18]Jarskog LF,Glantz LA,Gilmore JH,etal.Apoptotic mechanisms in the pathophysiology of schizophrenia[J].Prog Neuro Psychopharmacol Bio Psychiatry,2005,29(5):846-858.

[19]Zhang L,Yang H,Zhao H,etal.Calcium-related signaling pathways contributed to dopamine-induced cortical neuron apoptosis[J].Neurochem Int,2011,58(3):281-294.

[20]Kern CH,Smith DR.Preweaning Mn exposure leads to prolonged astrocyte activation and lasting effects on the dopaminergic system in adult male rats[J].Synapse,2011,65(6):532-544.

[21]Niu J,Mei F,Li N,etal.Haloperidol promotes proliferation but inhibits differentiation in rat oligodendrocyte progenitor cell cultures[J].Biochem Cell Bio,2010,88(4):611-620.

[22]Lung FW,Shu BC,Kao WT,etal.Association of DRD4uVNTR and TP53 codon 72 polymorphisms with schizophrenia:a case-control study[J].BMC Med Genet,2009,10(1):147.

[23]Urhan-Kucuk M,Erdal ME,Ozen ME,etal.Is the dopamine D3receptor mRNA on blood lymphocytes help to for identification and subtyping of schizophrenia[J].Mol Biol Rep,2011,38(4):2569-2572.

[24]Kawano M,Sawada K,Tsuru E.Dopamine receptor D3R and D4R mRNA levels in peripheral lymphocytes in patients with schizophrenia correlate with severity of illness[J].Open J Psychiatr，2011,1(2):33-39.

[25]Buxbaum JD,Georgieva L,Young JJ,etal.Molecular dissection of NRG1-ERBB4 signaling implicates PTPRZ1 as a potential schizophrenia susceptibility gene[J].Mol Psychiatry,2008,13(2):162-172.

[26]Takahashi N,Sakurai T,Bozdagi-Gunal O,etal.Increased expression of receptor phosphotyrosine phosphatase-β/ζ is associated with molecular,cellular,behavioral and cognitive schizophrenia phenotypes[J].Transl Psychiatry,2011,10(5):1-8.

[27]Noori-Daloii MR,Mojarrad M,Rashidi-Nezhad A,etal.Use of siRNA in knocking down of dopamine receptors,a possible therapeutic option in neuropsychiatric disorders[J].Mol Biol Rep,2012,39(2):2003-2010.

[28]Lodge DJ,Grace AA.Hippocampal dysregulation of dopamine system function and the pathophysiology of schizophrenia[J].Trends Pharmacol Sci,2011,32(9):507-513.

[29]Ascherio A,Munger KL.Environmental risk factors for multiple sclerosis.Part I:The role of infection[J].Ann Neurol,2007,61(4):288-299.

[30]Islam MS,Tatsumi K,Okuda H,etal.Olig2-expressing progenitor cells preferentially differentiate into oligodendrocytes in cuprizone-induced demyelinated lesions[J].Neurochem Int,2009,54(3/4):192-198.

[31]Patel JR,McCandless EE,Dorsey D,etal.CXCR4 promotes differentiation of oligodendrocyte progenitors and remyelination[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(24):11062-11067.

[32]Xu JP,Zhao J,Li S.Roles of NG2 glial cells in diseases of the central nervous system[J].Neurosci Bull,2011,27(6):413-421.

Research Status on Pathogenesis and Therapeutic Targets of SchizophreniaLULi,SHIYi-ling.(CollegeofBasicMedicine,DaliUniversity,Dali671000,China)

Abstract:Schizophrenia is a serious mental disease.However, its exact pathogenesis has not yet been well studied.Recently,researchers have found that the excessive activation of D1,D2receptors,regulation mechanism of DARPP-32,and encoding genes PTPRZ1 of RPTPβ/ζ are factors that closely related to schizophrenia;allosteric regulation of α5GABAA receptor can reverse dopamine dysfunction disease,thereby alleviate the positive symptoms of schizophrenia.

Key words:Schizophrenia; Pathogenesis; Therapeutic target

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-08-26编辑：孙洪芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.019

中图分类号:R964

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1586-03