骨形态发生蛋白7在慢性肾脏疾病纤维化中作用研究进展

刘道勤(综述)，张道友(审校)

(皖南医学院第一附属医院肾脏内科，安徽 芜湖 241001)



骨形态发生蛋白7在慢性肾脏疾病纤维化中作用研究进展

刘道勤△(综述)，张道友※(审校)

(皖南医学院第一附属医院肾脏内科，安徽 芜湖 241001)

摘要：骨形态发生蛋白7(BMP-7)是一个对肾脏有保护作用的细胞因子，具有维持肾脏组织结构和功能的重要作用。作为转化生长因子β1的拮抗剂，BMP-7是体内一种强有力的抗纤维化因子，能抑制或逆转肾纤维化，改善肾功能。该文就近年BMP-7在慢性肾脏病纤维化中的作用及机制进行综述，期待BMP-7今后在治疗慢性肾脏病纤维化中开辟新的途径。

关键词：骨形成蛋白7；慢性肾脏疾病；肾纤维化

骨形态发生蛋白7(bone morphogenetic protein-7，BMP-7)，又称为骨发生蛋白1，在1990年由英国剑桥大学Celeste等[1]筛选出的一种蛋白。BMP-7是骨形态发生蛋白家族(BMPs)中的一员，属于转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)超家族，主要表达在肾、骨组织中，尤其在成年动物肾脏组织肾小管中高表达。近年来，BMP-7与肾脏之间的关系越来越受到科研人员的关注。肾纤维化是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)进展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的重要因素，且纤维化的程度与疾病的进展和预后有密切联系。研究表明，BMP-7是一个对肾脏有保护作用的重要因子，具有维持肾脏组织结构和功能的重要作用[2]，作为TGF-β1的抑制因子，其还具有抗肾纤维化作用。现就近年BMP-7在CKD纤维化中的作用及机制研究进展予以综述。

1BMP-7的分子结构及表达特点

在人类，BMP-7基因位于第2号染色体，BMP-7的编码cDNA全长1293 bp，转录后翻译成431个氨基酸组成的BMP-7 前体蛋白，由N端信号肽、前体肽和C端成熟肽三部分组成。在蛋白水解酶的作用下，此前体蛋白翻译分泌后可在体内被剪切加工为成熟二聚体分子BMP-7蛋白，含139个氨基酸[3]。成熟的BMP-7分子释放到细胞外与靶细胞表面的受体结合而发挥作用。在胚胎期，BMP-7表达广泛，且与肾脏、眼睛、四肢和心血管的发育密切相关。研究表明，剔除BMP-7基因的小鼠肾脏发育不良，尤其是输尿管芽及后肾间充质细胞聚集、上皮分化受损，小鼠出生后不久死亡[4]。BMP-7蛋白在成年人主要高表达在肾脏、软骨和骨中，在维持肾脏和骨骼正常生理功能以及修复和再生过程中发挥重要作用。BMP-7蛋白在肾脏的表达分布广泛，其中以髓质肾小管表达特别丰富。在远曲小管、集合管表达较为丰富，而近曲小管的表达较少。BMP-7在肾小球内主要表达在肾小球毛细血管周围[5]。

2BMP-7的受体及信号途径

BMP-7受体是一种膜结合蛋白受体，分为丝/苏氨酸蛋白激酶受体Ⅰ型和Ⅱ型[6]，两型受体均属于TGF-β受体超家族成员，为BMP-7信号转导所必需，通过BMP-7/Smads信号通路来发挥其作用。Ⅰ型受体的一个独特之处在跨膜区和胞内区之间含有特征性的保守序列。该保守序列决定了Ⅰ型受体信号转导的特异性。BMP-7分子可以结合几种不同的Ⅰ型受体发挥不同的生物学效应。Ⅱ型受体是结构活性型受体，先与BMP-7分子结合后发生自身磷酸化而被激活，再进一步激活Ⅰ型受体发生磷酸化，形成受体复合物，进而作用于下游受体型激活型Smad(R-Smads)，主要为Smad-1、Smad-5、Smad-8。R-Smads激活后与公共型Smads(Co-Smads)，主要为Smad-4，形成复合体，共同转移至细胞核内，向胞内转导转录活化信号启动特定的基因转录，进而发挥生物效应[7]。

3BMP-7与CKD纤维化的关系

3.1CKD纤维化肾间质纤维化是各种CKD进展到ESRD的共同病理过程，包括肾小球硬化与肾间质纤维化。在各种致病因子,如炎症、损伤等持续作用下，间质细胞及细胞间质成分广泛增生，而组织内实质细胞不断地丧失最终导致功能丧失。肾脏纤维化程度是反映肾功能下降严重程度和判断预后重要指标，在各种CKD的转归中起主导作用。

肾纤维化的发病机制目前尚不十分清楚，但已有研究表明多种细胞因子参与肾脏纤维化过程，其中以TGF-β1最为重要。研究表明，TGF-β1在肾间质的高表达是致纤维化形成的中心环节。TGF-β1通过TGF-β1/Smads信号通路调节基因转录[7-9]。TGF-β1与其受体结合后，首先激活受体的丝氨酸/苏氨酸激酶，随后Smad2、Smad3蛋白被磷酸化，活化后的Smad2、Smad3结合Smad4蛋白，进而形成有活性的转录复合物进入细胞核内，调节相关基因的转录。一方面，基因转录产物直接刺激成纤维细胞大量合成细胞外基质(extracellular matrix，ECM)，如Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白及蛋白多糖等；另一方面，抑制多种ECM降解酶，如基质金属蛋白酶、纤溶酶原激活物等活性，从而抑制ECM降解。最终导致正常组织破坏加重，肾小球硬化、小管间质纤维化及肾衰竭。

3.2BMP-7的抗肾脏疾病纤维化作用BMP-7是一种有效的肾脏保护因子，作为肾脏纤维化的负性调控因子，与肾小球和肾间质纤维化关系密切。近年来，BMP-7的相关研究在多种肾脏疾病模型的动物实验中取得了良好的疗效，BMP-7能通过多种方式抑制或逆转肾小管间质纤维化。在单侧输尿管梗阻大鼠模型[10]、狼疮性肾炎模型[11]、糖尿病肾病大鼠模型[12]等多种急性和慢性肾损伤的动物模型中，均发现BMP-7表达减少或消失。BMP-7表达水平的下降可能参与了糖尿病肾病早期肾小管间质的损伤。给予重组人BMP-7进行治疗，降低了Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白的表达，使基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)表达增加，可以明显抑制肾脏纤维化的进展，改善肾功能。

3.3BMP-7的抗肾脏疾病纤维化的机制作为纤维化的负性调节因子，BMP-7抗肾脏疾病纤维化的机制有多种，主要有：①影响TGF-β1/Smads信号转导通路；②维持上皮细胞表型和逆转上皮间质转化；③增加MMP的表达，从而促进ECM的降解；④减少多种促炎性因子表达，对肾间质纤维化起到预防及逆转作用，对肾脏实质细胞起保护作用，避免慢性肾衰竭发生。

3.3.1影响TGF-β1/Smads信号转导通路BMP-7和TGF-β1由于有类似的信号转导通路，在肾脏纤维化过程中共同调节纤维化的发生、发展[13-14]。动物实验研究表明，BMP-7 蛋白可抑制由 TGF-β1引起的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接素等ECM蛋白的升高，主要机制为BMP-7抑制了Smad2/3依赖的TGF-β1信号途径。研究发现BMP-7 可促使近端小管上皮细胞外信号调节激酶迅速磷酸化，进而抑制Smad2、Smad3的核内转位阻断 TGF-β1/Smads信号途径。其次，BMP-7 可使近端小管上皮Smad6表达增加，而 Smad6 对TGF-β1/Smads 信号途径也有抑制作用。关于肾纤维化过程中BMP-7影响TGF-β1/Smads 信号转导通路的机制仍不十分明确，进一步明确BMP-7对TGF-β1/Smads信号途径的影响，可为抑制肾纤维化提供新途径。

除了影响TGF-β1/Smads信号通路外，BMP-7还与TGF-β1因子存在互逆作用，可多方面拮抗和抵消TGF-β1作用。对单侧输尿管梗阻动物模型的研究证实，BMP-7具有拮抗TGF-β1的作用。TGF-β1在单侧输尿管梗阻动物模型的表达上调，而应用BMP-7治疗后，TGF-β1的mRNA表达明显下降[15]。

3.3.2维持上皮细胞表型和逆转上皮间质转化上皮细胞表型的缺失或损伤，可引起肾小管上皮细胞向成纤维母细胞转化，进而引起ECM的积聚增多[16]。BMP-7可上调上皮细胞表型标志物的表达，恢复和维持损伤和缺失的肾脏小管上皮细胞表型，进而抑制和逆转上皮细胞能转分化为间充质，发挥抗纤维化作用。BMP-7还可直接通过抵消或阻碍TGF-β1/Smads信号途径，抑制或逆转上皮细胞分化为间充质细胞，发挥抗纤维化作用[15]。

3.3.3促进ECM的降解系膜细胞分泌的MMP-2是一种重要的MMP，是ECM 的降解过程中的关键因子。TGF-β1因子可促使MMP-2表达减少及活性下降。BMP-7 通过抑制TGF-β1诱导的纤溶酶原活化抑制因子1的表达，增加 MMP-2 的表达及活性。MMP-2活性的维持促进ECM降解，减轻肾纤维化[17]。

3.3.4减少促炎性因子表达炎症是肾纤维化过程中的常见现象。在动物炎症肾脏病模型中，BMP-7 可减轻巨噬细胞浸润和组织损伤。BMP-7可明显减少肿瘤坏死因子α刺激人小管上皮细胞产生的多种促炎性因子表达，如白细胞介素6、 白细胞介素1、白细胞介素8、内皮素等mRNA的表达，对近曲小管细胞具有抗炎症和细胞保护作用。

3.4BMP-7与糖尿病肾病纤维化近年来糖尿病发病率逐年上升，糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症之一，其病理特征为肾小球肥大、肾小球基膜增厚，ECM聚集，肾小球硬化及间质纤维化，已经成为ESRD死亡的主要病因。

BMP-7能拮抗TGF-β1和结缔组织生长因子的致肾纤维化作用，阻止或延缓糖尿病肾病的发生、发展[18]。动物实验研究表明，BMP-7能逆转糖尿病肾病造成的肾脏肥大，改善肾小球滤过率，减少足细胞的丢失。它可以阻断TGF-β1对肾小管上皮细胞转分化的促进作用，从而可防治肾间质纤维化，延缓糖尿病肾病的进展。Wang等[19]通过注射单剂量链霉佐素诱导糖尿病大鼠模型，并给予糖尿大鼠注射不同浓度的BMP-7，与依那普利治疗组做比较，结果发现BMP-7可逆转肾脏肥大，效果优于依那普利，并能有效地阻止肾小球硬化，恢复肾小球滤过率，减少尿白蛋白排泄，恢复组织结构。

由于BMP -7和TGF-β1与糖尿病肾病的发生关系密切，研究表明在糖尿病肾病患者外周循环TGF-β1的水平明显上调，而BMP-7的水平明显下调。因此，BMP-7和TGF-β1可能成为新的糖尿病患者肾脏损伤标志物，用于判断疾病的进展[20]。

4小结

BMP-7与肾脏纤维化关系密切，是机体一种具有抗肾纤维化作用的重要细胞因子。BMP-7在CKD中可以通过 BMP-7/Smads/TGF-β1细胞间信号通路与TGF-β1相互作用、相互调节，进而阻止TGF-β1致肾纤维化作用。BMP-7还可以逆转肾小管上皮细胞间质化和细胞凋亡，保持上皮细胞表型，促进ECM降解及抗炎作用来拮抗肾脏纤维化。今后能否将BMP-7/Smads/TGF-β1通路作为药物治疗慢性进展性肾病新的靶点，抑制肾纤维化的发生，还有待进一步广泛和深入的研究，期待BMP-7在治疗CKD纤维化中开辟新的途径。

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Research Advances in the Role of Bone Morphogenetic Protein-7 in Fibrosis of Chronic Kidney DiseaseLIUDao-qin，ZHANGDao-you．(DepartmentofNephrology，theFirstAffiliatedHospitalofWannanMedicalCollege，Wuhu241001，China)

Abstract:In recent years,bone morphogenetic protein-7(BMP-7) has been found as a protective cytokine on the kidneys.BMP-7 plays an important role in maintaining the structure and function of the kidneys.As the antagonist of transforming growth factor-β1,BMP-7 is a potent in vivo anti-fibrotic factor to inhibit or reverse renal fibrosis and improve kidney function.Here is to make a review of the roles and mechanisms of BMP-7 in the fibrosis of chronic kidney disease，aiming at exploring new pathway in the treatment for fibrosis of chronic kidney disease.

Key words：Bone morphogenetic protein-7; Chronic kidney disease; Kidney fibrosis

收稿日期：2014-06-23修回日期：2014-09-04编辑：楼立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.016

中图分类号:R692

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1579-03