脑-肠肽与胃食管反流病关系的研究进展

陈莉丽(综述)，卜　平(审校)

(扬州大学临床医学院附属医院 江苏省苏北人民医院消化内科，江苏 扬州 225001)



脑-肠肽与胃食管反流病关系的研究进展

陈莉丽△(综述)，卜平※(审校)

(扬州大学临床医学院附属医院 江苏省苏北人民医院消化内科，江苏 扬州 225001)

摘要：胃食管反流病(GERD)的发病机制尚不明确，近年来研究表明脑-肠肽在其发生、发展过程中起重要作用。在GERD患者中脑-肠肽通过各种不同的机制，对于食管下段括约肌有一定的调节作用，从而参与了GERD的发生，对于各种脑-肠肽在GERD中的发病机制的研究，可能对于GERD的治疗和预后有着重要的意义。将脑-肠肽作为一个新的靶点，也必将给GERD患者的治疗提供新的方向。

关键词：胃食管反流病；脑-肠肽；食管下括约肌；食管下括约肌压力；反流性食管炎

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指由于胃十二指肠内容物反流入食管，而引起的临床症状,可波及咽部和食管邻近组织，主要临床表现有反酸、胃灼热、胸骨后疼痛等，临床类型包括反流性食管炎及非糜烂性反流病。近年来随着生活水平的提高，GERD发病率日益增多，针对其发病机制的报道较多，包括食管胃交界屏障减弱、食管壁酸清除降低及胃十二指肠功能失常等[1]。在胃食管交界异常中，一过性食管下段括约肌松弛是GERD的最主要的发病机制，脑-肠肽对于食管下段括约肌有一定的调节作用，从而参与GERD的发生。下面综述几种常见的脑-肠肽与GERD的关系。

1促胃液素

促胃液素是由G细胞分泌的与人类胃肠功能关系密切的脑-肠肽，主要生理作用是营养胃肠黏膜，刺激胃酸分泌[2]。

1.1促胃液素在GERD患者血液中的变化研究表明，外源性促胃液素能增加反流性食管炎患者和正常对照组患者的食管下段括约肌压力，从而起到对抗反流的作用，且和剂量大小有关[3-5]。而魏菊荣等[2]研究发现，在小儿反流性食管炎中促胃液素水平显著高于正常对照组，且与胆汁反流起正性协同作用。该研究结果与Straathof等[6]报道的促胃液素能降低食管下段括约肌压力而导致反流性食管炎的发生相一致。但Poorikova等[7]报道促胃液素对食管下段括约肌压力没有影响，和GERD无相关性。

1.2促胃液素在GERD发病中的机制随着促胃液素水平的提高，胃酸分泌增加，促使胃窦酸化，从而降低食管下段括约肌的压力，导致GERD的发生。也有学者认为促胃液素对食管下段括约肌的兴奋作用可能是通过刺激节后胆碱能神经元，从而释放乙酰胆碱或者对食管下段平滑肌的直接刺激引起[4]。

2P物质

P物质(substance P，SP)是最早发现的神经肽，广泛分布于中枢及周围神经系统及组织器官[8]，是调节食管下段括约肌运动功能的重要介质。

2.1SP在GERD患者血液、组织中的变化夏金荣等[9]研究显示，不同程度的反流性食管炎组的食管下段括约肌局部组织中SP水平显著低于无食管炎组，且SP水平随着反流性食管炎程度的增加而逐渐降低。同时杨敏等[10]研究表明，非糜烂性反流病患者中SP水平也显著高于正常对照组。

2.2SP在GERD发病中的机制SP通过兴奋脊髓背角的感觉神经元,使放电增强,引发持久的兴奋效应,进一步促进食管下段括约肌收缩和胃肠平滑肌收缩、促进胃肠蠕动。反流性食管炎患者SP水平降低，食管下段括约肌压力下降，导致反流性食管炎的发生[11]。

3铃蟾肽

铃蟾肽为中枢神经系统的重要神经递质，可刺激胃肠激素的释放、调节胃肠运动，引起食管下段括约肌收缩。王岩等[12]通过使用外源性铃蟾肽作用于食管下段括约肌的肌纤维，可达到使用乙酰胆碱同样的收缩效应。

3.1铃蟾肽在GERD患者血液、组织中的变化使用外源性铃蟾肽及乙酰胆碱作用于食管下段括约肌，发现铃蟾肽和乙酰胆碱引起的收缩效应相同，能够有效收缩各种肌纤维[12]。

3.2铃蟾肽在GERD发病中的机制铃蟾肽通过影响蛋白激酶C信号通路，钙调蛋白信号通路，对食管下段括约肌起到收缩作用[12]。也有学者认为铃蟾肽通过SP的释放对食管下段括约肌的直接作用及对肾上腺素能神经元释放去甲肾上腺素的间接作用来引起食管下段括约肌收缩[13]。

4促胃动素

促胃动素是由22个氨基酸组成的直链多肽，是启动胃肠收缩活动的脑肠肽，能够兴奋胃肠道自主运动和平滑肌肌电活动，进一步提高胃肠道收缩力和张力，促进胃肠运动和胃排空[14]。

4.1促胃动素在GERD患者血液中的变化研究表明，促胃动素可引起动物食管下段括约肌的紧张性收缩，从而提高食管下段括约肌压力[15]，Perdikis等[16]发现促胃动素浓度与食管下段括约肌压力呈正相关。但通过对胃体进行电刺激来提高食管下段括约肌压力，促胃动素水平并未同时升高[17]。

4.2促胃动素在GERD发病中的机制研究表明，胃动素对套索纤维和钩状纤维均存在收缩作用,促胃动素对套索纤维的收缩作用强于钩状纤维。促胃动素通过兴奋食管肌套索纤维和钩状纤维上的促胃动素受体，导致食管平滑肌收缩，增加食管下段括约肌压力[18]。

5血管活性肠肽

血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)是最重要的脑-肠肽之一，最早1970年由Bodanszky等[19]于猪的小肠提取物中分离出来，主要由肠道神经元释放，在中枢神经系统也大量存在。大量的证据表明，VIP是胃肠运动中主要的抑制性神经递质，松弛胃肠道平滑肌，抑制胃肠运动、松弛食管下括约肌，延缓胃排空的作用[9,20]。

5.1VIP在GERD患者血液中的变化Kassim等[20]对50例GERD组和健康对照组测定血清VIP发现，GERD组血清VIP水平显著高于健康对照组，且和食管下端炎症程度呈正相关。夏金荣等[9]亦发现，随着食管炎程度的加重，食管下段括约肌局部组织中的VIP浓度递增，且与反流性食管炎的严重程度呈正相关。研究表明，重度GERD患者血浆中VIP含量显著高于轻度GERD患者和正常人，并且VIP与食管下段括约肌压力呈负相关[21]。外源性给予VIP，能够显著降低贲门失弛缓症患者的食管下段括约肌压力。

5.2VIP在GERD发病中的机制VIP能够与其细胞膜上的特异性受体结合，从而使细胞内环磷酸腺苷水平升高，且升高程度与VIP剂量、作用时间呈正相关，升高的环磷酸腺苷使肌细胞Ca2+内流,使NO的Ca2+-钙调蛋白活化，从而使NO合成增加，通过刺激NO产生而发挥其生理作用[22-23]，有研究表明NO可被VIP的拮抗剂抑制。而VIP可以促进NO释放，松弛胃肠平滑肌，这种作用具有组织和神经元特异性，这均提示NO与VIP的释放之间相互影响和相互作用，两者共同参与食管下段括约肌压力的调节及反流性食管炎的病理生理过程[24]。

6缩胆囊素

缩胆囊素(cholecystokinin,CCK)是由Ivy和Janecek[25]发现并命名的一种能引起胆囊收缩的胃肠道多肽激素广泛存在于神经及胃肠道系统，能够松弛食管下括约肌及Oddi括约肌，减缓胃排空。

6.1CCK与食管下段括约肌压力陈代陆等[26]研究证实，CCK能够明显减少胃蠕动，抑制胃排空，外源性使用CCK后能够导致胃电节律异常，导致胃肌收缩活动减弱，胃排空延缓。也有动物实验证实静脉注入CCK对犬的基础食管下段括约肌压力无影响，但在犬胃膨胀之前注入CCK拮抗剂devazepide则可明显减少一过性食管下段括约肌松弛[27]。

6.2CCK在GERD发病中的机制CCK通过与CCK-A受体结合，抑制胃排空、促进胃酸分泌、增加一过性食管下段括约肌松弛频率和降低餐后食管下段括约肌压力，从而导致反流性食管炎的发生，但和不同的CCK受体结合，对胃酸分泌及食管下段括约肌压力的作用亦不同[28]。

7促生长素抑制素

促生长素抑制素(somatostatin,SS)是由D细胞分泌的一种多肽类激素，主要分布于中枢神经系统及胃肠道，具有抑制多种胃肠激素的释放，抑制胃酸、胆汁、胰液和肠液的分泌，并抑制胃肠道蠕动、胆囊收缩等运动功能[29]。

7.1SS在GERD患者血液中的变化国内学者研究发现反流性食管炎患者的血SS水平显著高于正常对照组[30]，而Barrioz等[31]报道SS可显著增加肝硬化食管静脉曲张患者的食管下段括约肌压力，但对正常人的食管下段括约肌压力无影响。

7.2SS在GERD发病中的机制SS可作用于迷走神经运动核内受体5，进而通过胆碱能传入纤维作用于胃肠道，也可通过其他神经元间接作用于平滑肌来增加抑制性神经元活动。可选择性抑制食管下段括约肌中的兴奋性神经元、VIP，降低食管下段括约肌压力，同时SS能够抑制促胃液素分泌，减少胃酸分泌，降低胃窦和十二指肠的pH值，同时通过减少促胃动素、胰酶的分泌，减少胃肠道蠕动功能，从而导致反流性食管炎的发生。

8降钙素基因相关肽

降钙素基因相关肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)由37个氨基酸组成，是目前已知舒张血管作用最强的血管活性肽，广泛分布于神经系统和胃肠道组织中。

8.1CGRP在GERD患者血液中的变化研究表明，Barrett食管、反流性食管炎患者血浆CGRP水平较正常对照组显著下降[32]。吴萍等[33]研究发现，反流性食管炎组CGRP水平明显低于正常对照组。

8.2CGRP在GERD发病中的机制有学者研究非糜烂性反流病患者食管下段括约肌局部黏膜中CGRP的合成释放增高，CGRP阳性纤维末梢功能处于兴奋状态，导致低阈值的刺激即能引起不适反应[34]。也有研究表明，Barrett食管患者中CGPR水平明显下降，提示CGRP可能参与了食管下段黏膜病变的发展[32]。也有学者研究负鼠(一种生活在美洲的有袋动物)食管平滑肌CGRP与食管下段括约肌的关系，显示CGRP可松弛食管下段括约肌[35]。

9促生长素

促生长素(Ghrelin)是由28个氨基酸组成的多肽，是由日本科学家Kojima等[36]于1999年利用免疫组织化学法在小鼠和人体的胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中发现的，广泛存在于中枢神经系统和胃肠道中，可促进食欲、增强胃肠动力、刺激胃酸分泌，刺激生长激素、泌乳刺激素及促肾上腺皮质激素释放。

9.1Ghrelin在GERD患者血液中的变化Masuda等[37]通过给大鼠静脉注射外源性Ghrelin，胃酸分泌增高，切除双侧颈迷走神经后这种作用可消失，而使用组胺受体拮抗剂不能阻断，也有较多研究表明Ghrelin 及Ghrelin激动剂都可以促进胃排空,减少反流性食管炎的发生[38-39]。

9.2Ghrelin在GERD发病中的机制Date[40]通过切断迷走神经以及给予阿托品处理可阻断外源性Ghrelin对胃酸分泌的增强作用，考虑可能是通过迷走神经实现对胃酸分泌的中枢调节，并通过迷走神经通路激活孤束核及迷走神经背侧运动核参与胃酸分泌的外周调节。

10小结

各种脑-肠肽的作用机制不尽相同，大多数脑-肠肽的作用也不是孤立的，彼此之间存在复杂的相互联系，且共同参与许多功能性疾病的病理生理过程。虽然相关研究能够一定程度上阐明脑-肠肽在GERD的发病中起到的作用，但关于脑-肠肽在反流性食管炎的具体机制仍有待进一步的研究，将脑-肠肽作为一个新的靶点，也必将给GERD患者的治疗提供新的方向，这也有待于进一步实验研究。

参考文献

[1]叶萍,李兆申,许国铭.幽门螺杆菌在胃食管反流病中的作用[J].胃肠病学,2000,5(2):119-121.

[2]魏菊荣,金润铭,周少明,等.胆汁和胃泌素在小儿胃食管反流病中的作用[J].中国当代儿科杂志,2006,8(4):287-290.

[3]Allescher HD,Stoschus B,Wunsch E,etal.Effect of human gastrin-17 with and without acid suppression on human esophageal motility[J].Z Gastroenterol,1995,33(7):385-391.

[4]刘玉成,张正,杨丽,等.五肽胃泌素对胃食管反流者食管运动的影响[J].四川大学学报:医学版,2003,34(3):586-587.

[5]Yamashita Y,Inoue H,Ohta K,etal.Manometric and hormonal changes after distal partial gastrectomy[J].Aliment Pharmacol Ther,2000,14(suppl 1):166-169.

[6]Straathof JW,Lamers CB,Masclee AA.Effect of gastrin-17 on lower esophageal sphincter characteristics in man[J].Dig Dis Sci,1997,42(12):2547-2551.

[7]Poorikova MV,Efendieeva MT,Vinnitskii LI.Regulation of the functional status of the lower esophageal sphincter with gastrointestinal hormones in cardiospasm and reflux esophagitis[J].Vestn Ross Akad Med Nauk,2002,(7):23-28.

[8]侯殿东,粱再赋.P物质及其免疫调节作用的研究进展[J].国际免疫学杂志,2012,35(3):209-214.

[9]夏金荣,张忠兵,汪毅,等.NO、VIP和SP在反流性食管炎中的病理生理学作用[J].临床消化病杂志,2002,14(5):198-200.

[10]杨敏,房殿春,李兆申,等.非糜烂性胃食管反流病患者食管内脏感觉过敏与P物质表达的关系[J].解放军医学杂志,2005,30(7):603-606.

[11]李军杰,郑勇.胃肠激素与反流性食管炎[J].世界华人消化杂志,2006,14(15):13-14.

[12]王岩,刘俊峰,张鑫,等.乙酰胆碱、蛙皮素和P物质对人食管下括约肌张力调节的细胞内信号转导机制[J].中华实验外科杂志,2010,27(5):620-622.

[13]Aoki T,Hanyu N,Yanai S.Diagnosis using esophageal manometry and various loading tests[J].Nippon Geka Gakkai Zasshi,2000,101(4):333-335.

[14]Xu L,Gao S,Guo F,etal.Effect of motilin on gastric distension sensitive neurons in arcuate nucleus and gastric motility in rat[J].Neurogastroenterol Motil,2011,23(3):265-270．

[15]冯爱华,王沁,郭艳梅,等.精神心理因素对非糜烂性反流病的作用探讨[J].临床内科杂志,2007,24(3):186-188.

[16]Perdikis G,Wilson P,Hinder RA,etal.Gastroesophageal reflux disease is associated with enteric hormone abnormalities[J].Am J Surg,1994,167(1):186-192.

[17]Xing J,Felsher J,Brody F,etal.Gastric electrical stimulation significantly increases canine lower esophageal sphincter pressure[J].Dig Dis Sci,2005,50(8):1481-1487.

[18]王艳瑜,刘俊峰,龚海峰,等.人食管下括约肌中胃动素受体的表达及其对胃动素的收缩反应[J].中华实验外科杂志,2011,28(4):589-591.

[19]Bodanszky M,Mutt V,Said SI,etal.Synthesis of the vasoactive intestinal peptide (VIP)[J].J Am Chem Soc,1974,96(15):4973-4978.

[20]Kassim SK,El Touny M,El Guinaidy M,etal.Serum nitrates and vasoactive intestinal peptide in patients with gastroesophageal reflux disease[J].Clin Biochem,2002,35(8):641-646.

[21]谢勇,黄缘,王祟文,等.下食管括约肌压力与局部组织内一氧化氮和血管活性肠肽含量的关系[J].中华消化内镜杂志,1999,16(6):334-336.

[22]Dick JM,Van Molle W,Brouckaert P,etal.Relaxation by vasoactive intestinal polypeptide in the gastric fundus of nitric oxide synthase-deficient mice[J].J Physiol,2002,538(Pt1):133-143.

[23]Dick JM,Van Geldre LA,Timmermans JP,etal.Invesitgaiton of the interaction between nitric oxide and vasoactive intestinal polypeptide in the guinea-pig gastric fundus[J].Br J Pharmacol,2000,129(4):751-763.

[24]于凤海,李兆申,许国铭.一氧化氮、血管活性肠肽与反流性食管炎[J].中华消化杂志,2001,21(7):430-432.

[25]Ivy AC,Janecek HM.Assay of Jorpes-Mutt secretin and cholecystokinin[J].Acta Physiol Scand,1959,45:220-230.

[26]陈代陆,余德文,卢国良,等.胆囊收缩紊与功能性消化不良患者胃电活动及胃运动相关性的临床研究[J].中华消化杂志,2003,23(2):121-122．

[27]Holloway RH.Systemic pharmacomodulation of transient lower esophageal sphincter relaxations[J].Am J Med,2001,111(suppl 8A):178-185S.

[28]Hirsch DP,Mathus-Vliegen EM,Holloway RH,etal.Role of CCK(A) receptors in postprandial lower esophageal sphincter function in morbidly obese subjects[J].Dig Dis Sci,2002,47(11):2531-2537.

[29]Schubert ML.Gastric secretion[J].Curr Opin Gastroenterol,2010,26(6):598-603.

[30]许树长,陈锡美,胡运彪,等.反流性食管炎患者血GAS、MTL、VIP、SS含量变化及其意义[J].上海铁道大学学报：医学辑，1999，20(11):12-14.

[31]Barrioz T,Borderie C,Strock P,etal.Effects of octreotide on lower esophageal sphincter in patients with cirrhosis and portal hypertension[J].Dig Dis Sci,1998,43(7):1566-1571.

[32]钟敦景,郝悦,李晓春,等.Barrett食管血浆内皮素及降钙素基因相关肽的水平[J].第四军医大学学报,2005,26(7):665-666.

[33]吴萍,许树长,陈莹,等.非糜烂性反流病患者食管黏膜SP和CGRP的表达[J].中华消化内镜,2008,25(12):648-651.

[34]杨敏,房殿春,李兆申,等.非糜烂性反流病患者食管内脏高敏感性与食管下括约肌局部降钙素基因相关肽阳性神经纤维的关系[J].胃肠病学,2006,11(1):16-20.

[35]Uc A,Murray JA,Conklin JL.Effects of calcitonin gene-related peptide on opossum esophageal smooth muscle[J].Gastroenterology,1997,113(2):514-520.

[36]Kojima M,Hosoda H,Date Y,etal.Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach[J].Nature,1999,402(6762):656-660.

[37]Masuda Y,Tanaka T,Inomata N,etal.Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats[J].Biochem Biophys Res Commun,2000,276(3):905-908.

[38]Poitras P,Polvino WJ,Rocheleau B.Gastrokinetic effect of ghrelinAnalog RC-1139 in the rat.Effect on post-operative and on morphine induced ileus[J].Peptides,2005,26(9):1598-1601.

[39]Kitazawa T,De Smet B,Verbeke K,etal.Gastric motor effects of peptide and non-peptide ghrelin agonists in mice in vivo and in vitro[J].Gut,2005,54(8):1078-1084.

[40]Date Y.Ghrelin and the vagus nerve[J].Methods Enzymol,2012,514:261-269.

Research Progress on the Relationship Between Brain Gut Peptide and Gastroesophageal Reflux Disease

CHENLi-li,BUPing.

(DepartmentofGastroenterology,SubeiPeople′sHospital&AffiliatedHospitalofCollegeofClinicalMedicine,YangzhouUniversity,Yangzhou225001,China)

Abstract：Although the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease still remains unclear,recent studies have shown that brain gut peptides play an important role in the incidence and progression of gastroesophageal reflux disease.In patients with gastroesophageal reflux disease,brain gut peptide has a regulatory role on the lower esophageal sphincter through different mechanisms,thus involves in the incidence of gastroesophageal reflux disease.Studies on the role of various brain gut peptides in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease may have great significance in the treatment and prognosis of gastrioesophageal reflux disease.The brain gut peptide,as a new target,would also provide a new direction of the treatment for gastroesophageal reflux disease.

Key words：Gastroesophageal reflux disease； Brain gut peptide； Lower esophageal sphincter； Lower esophageal sphincter pressure； Reflux esophagitis

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.027

中图分类号：R571

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0456-03

收稿日期：2014-03-25修回日期：2014-07-08编辑：郑雪