铂类耐药卵巢癌治疗的研究进展

邱毓琪(综述)，易村犍(审校)

(1.长江大学医学院临床医学系，湖北 荆州 434000； 2.长江大学附属第一医院妇产科，湖北 荆州 434000)



铂类耐药卵巢癌治疗的研究进展

邱毓琪1△(综述)，易村犍2※(审校)

(1.长江大学医学院临床医学系，湖北 荆州 434000； 2.长江大学附属第一医院妇产科，湖北 荆州 434000)

摘要：尽管手术及化疗技术在近30年有很大改进，但上皮性卵巢癌的病死率依然居妇科肿瘤之首。而铂类耐药卵巢癌由于对以铂类为基础的一线化疗药物耐受，预后更差。现有治疗包括以紫杉醇、托泊替康、多柔比星、吉西他滨为基础的标准化疗，主要针对血管内皮生长因子受体、表皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、叶酸受体等的单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂及聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂等。

关键词：卵巢癌；铂类耐药；治疗

卵巢癌起病隐匿，75%的患者确诊时已为晚期并伴有广泛转移，手术常不能完全切除，故目前最常用的治疗方案为肿瘤减灭术+以铂类为基础的药物联合化疗；虽然80%患者对以铂类为基础的一线化疗方案敏感，但复发率却高达60%以上；其中大部分患者在一线化疗后出现继发性铂类耐药，导致复发性卵巢癌患者预后极差[1]。现在卵巢癌治疗最大的障碍是其原发性或继发性铂类耐药的产生，近年来关于铂类耐药卵巢癌新治疗方案的探索已成为治疗该类疾病的新趋势。铂类耐药是指患者在使用以铂类为基础的药物化疗后6个月内复发，且化疗期间病情稳定[2]。现就铂类耐药巢癌治疗的研究进展综述如下。

1化疗

铂类耐药卵巢癌患者应用的化疗药物为与铂类化合物无交叉耐药性的单细胞毒性药物[3]，现被列为标准的化疗药物有紫杉醇、托泊替康、聚乙二醇多柔比星脂质体和吉西他滨[4]。紫杉醇为微管抑制剂，具有聚合和稳定细胞内微管的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使微管不再分开，可阻断细胞在细胞周期的G2与M期，使癌细胞复制受阻而死亡[5]。在2006年进行的Ⅱ期临床试验中观察到，铂类耐药卵巢癌患者对每周使用紫杉醇的反应率为20.9%[6]；之后进行的Ⅲ期试验中(所有患者均为复发性卵巢癌，其中50%为铂类耐药)发现，以该药1周或3周为一个使用疗程时，患者在反应率、无进展生存期以及总体生存期上差异无统计学意义，但后者造成的不良反应明显高于前者[7]。在近期进行的Ⅱ期临床期试验中，Lortholary等[8]将患者分为三组，单独使用紫杉醇组、紫杉醇联合卡铂组及单独使用托泊替康组，结果显示，三组治疗方案在反应率及无进展生存期上差异无统计学意义，但紫杉醇联合卡铂组增加了患者的化疗不良反应(超敏反应、发热、贫血等)。托泊替康为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋链松解，与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成三元复合物，该复合物与复制酶相互作用时可产生双股DNA损伤，最终导致细胞凋亡[9]。在美国妇科肿瘤学组进行的Ⅱ期临床试验中，Rose等[10]发现，耐铂类及紫杉醇的患者对托泊替康的反应率为32%。在一项进行的Ⅲ期临床试验中，托泊替康与紫杉醇相比，患者无进展生存期延长，对托泊替康的反应率亦相对较高[9]，但患者常因严重的骨髓抑制而停药。多柔比星是一种葸环类广谱抗肿瘤抗生素，其平面环插入碱基对之间从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成，最终引起细胞凋亡；但因其易致心脏毒性及骨髓抑制等不良反应而使应用受到了限制[11]。由聚乙二醇修饰的脂质体包裹的多柔比星空间结构稳定，具有心脏毒性低、血浆循环时间长、肿瘤靶向性强的特征，故称为聚乙二醇多柔比星脂质体(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)[12]。关于PLD治疗铂类耐药卵巢癌的有效性在一些Ⅱ期临床试验中已经得到了证实。1997年，Muggia等[13]报道患者对PLD的反应率为26%，中位无进展生存期为5.7个月，总体生存期为11个月。随后的Ⅲ期临床试验显示，相对托泊替康而言，患者对PLD的反应率较高[4]，但其最严重的不良反应为掌足红肿疼痛[14]。吉西他滨为一种细胞周期特异性抗代谢类核苷类似物，可插入DNA双链中导致DNA停止复制，从而诱导细胞凋亡；在已报道的Ⅲ期临床试验中，吉西他滨与PLD在反应率及无进展生存期上差异无统计学意义，其不良反应主要为骨髓抑制及肝肾功能损害[15]。除了以上这些经典药物之外，现在处于临床试验阶段的铂类耐药卵巢癌化疗药还有谷胱甘肽类似物前药环磷酰胺、微管解聚抑制剂帕妥匹隆和伊沙匹隆[16-19]。2009年，进行的针对铂类耐药卵巢癌患者的Ⅲ期临床试验表明，相对PLD及托泊替康而言，应用坎磷酰胺治疗时患者耐受性良好，但中位无进展生存期较低[16]。De Geest等[18]进行的Ⅱ期临床试验结果显示，铂类耐药卵巢癌患者对伊沙匹隆的反应率为14.3%，患者中位无进展生存期及总体生存期分别为4.4个月和14.8个月。Ⅲ期临床试验中，帕妥匹隆与PLD在中位总体生存期及无进展生存期上差异无统计学意义，但患者对其反应率比PLD要高(15.5%比7.9%)[19]。

2分子靶向治疗

近年来建立在分子生物学模型基础上的靶向治疗，以其有效性逐渐成为研究热点。分子靶向治疗是以肿瘤过度表达或特异表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志性分子调控并与肿瘤发生发展密切相关的信号转导通路，进而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果[20]。

2.1抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受体通路抑制剂贝伐单抗是重组的人源化单克隆抗体，其通过与VEGF竞争性结合相应受体，阻断VEGF经由VEGF受体1进行的信号转导，抑制肿瘤内皮细胞增殖及新生血管生成[21]。近年来，陆续有关于贝伐单抗联合其他化疗药物治疗铂类耐药卵巢癌的报道。Verschraegen等[22]进行的一项关于PLD联合贝伐单抗的Ⅱ期临床试验中，46例患者的平均无进展生存时间为6.6个月，总体生存时间为33.2个月，总体反应率为30.2%。在Barber等[23]进行的一项回顾性研究中，66例铂类耐药复发性卵巢癌患者接受贝伐单抗的用量为10 mg/kg，每2周静脉使用1次+每日口服环磷酰胺50 mg；其中药物对7例(10.6%)患者完全有效、21例(31.8%)患者部分有效，总反应率为42.4%；对药物敏感患者的平均无进展生存时间为5个月，总体生存时间为20个月；对药物耐受患者的总体生存时间为9个月。尽管贝伐单抗在铂类耐药卵巢癌临床研究中作用突出，但由于VEGF在正常组织的生理活动中也发挥着重要作用，因此抑制VEGF会导致一些特有的不良反应发生(如高血压、血栓形成、黏膜出血，其中胃肠穿孔则是较为严重的不良反应)，必须给予高度重视[24]。阿柏西普是一种针对VEGF合成的伪装受体，可与VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子等配体结合，但不具备VEGF的功能，从而能促使肿瘤血管凋亡[4]。另外，阿柏西普还能抑制新生血管形成及使残存的异常肿瘤血管正常化；因此，可起到减轻肿瘤负荷及减少腹水的作用[25]。在Tew等[26]进行的随机双盲Ⅱ期临床试验中，对铂类耐药卵巢癌患者分别静脉给予阿柏西普2 mg和4 mg；患者对药物的应答率分别为0.9%和4.6%，临床有效率(总反应率+病情稳定>6个月的病患率)分别为12.3%和11%，其不良反应与贝伐单抗类似。索拉非尼是首个口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其通过抑制VEGF受体以及血小板源性生长因子受体的酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖而抑制肿瘤生长[27]。在Ramasubbaiah等[28]进行的Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，使用索拉非尼联合托泊替康治疗27例铂类耐药卵巢癌患者及3例原发性腹膜癌患者，其中5例患者对药物部分应答，14例病情稳定；不良反应有白细胞减少、血小板减少及贫血，分别占23%、17%、10%；疲乏、恶心、呕吐为7%。

2.2抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)通路抑制剂马妥珠单抗是人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，与EGFR具有高亲和力[29]。由于细胞Fc受体可以识别免疫球蛋白G1的Fc部分[30]，因此可以预测，马妥珠单抗可通过触发抗体依赖性细胞毒作用而使过表达EGFR的肿瘤细胞凋亡[30]。但在Seiden等[31]进行的Ⅱ期临床试验中，37例患者对单独使用马妥珠单抗的反应率却几乎为0%。吉非替尼和厄洛替尼是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其可与表达EGFR细胞内的ATP结合位点上的腺苷三磷酸竞争，从而阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号转导通路，阻碍肿瘤生长、转移及血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡[32-33]。Murphy和Stordal[34]通过对近年来吉非替尼联合厄洛替尼治疗铂类耐药非小细胞肺癌及卵巢癌的文献进行综述后发现，铂类耐药卵巢癌患者对吉非替尼和厄洛替尼的应答率极低(0%～5.9%)；两药最常见的不良反应均为腹泻及皮疹，但无需中断用药即可恢复。

2.3聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂聚腺苷二磷酸核糖聚合酶为DNA修复酶，可通过修复损伤的DNA来维护细胞及基因组的稳定性。使用该类抑制剂可引发细胞非同源修复机制，最终造成细胞死亡，其代表药物有Iniparib和奥拉帕利[4]。在一项关于Iniparib联合卡铂和吉西他滨治疗铂类耐药卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者的Ⅱ期临床试验中，患者对联合药物的反应率为31.6%，中位无进展生存期为5.9个月；患者对Iniparib耐受性较好，不良反应主要为轻微的胃肠道反应和轻微的骨髓抑制[35]。

2.4叶酸受体抑制剂培美曲塞为抗叶酸制剂,通过阻断嘌呤和嘧啶合成所需要的酶使细胞分裂停止于S期，从而抑制肿瘤细胞的生长；在一项以培美曲塞为二线药物治疗复发性铂类耐药卵巢癌及原发性腹膜癌的Ⅱ期临床试验中，患者对培美曲塞的反应率为21%，无进展生存期为2.9个月，总体生存期为11.4个月；法利珠单抗是一种针对α叶酸受体的人源化免疫球蛋白G1抗体制剂，可抑制α叶酸受体过度表达细胞的生长，并激活抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用；由于α叶酸受体在非恶性肿瘤细胞中几乎不表达，因而法利珠单抗可发挥靶向抗肿瘤治疗作用[4]。Konner等[36]在一项Ⅰ期临床试验中，对铂类耐药卵巢癌患者使用法利珠单抗治疗并观察其疗效，结果表明，患者对药物耐受性好，其中36%的患者病情稳定，且未观察到其引起的不良反应。

3小结

分子靶向治疗与传统手术和放、化疗相比，针对与肿瘤发病相关的小分子有的放矢，调节及稳定肿瘤细胞，且不良反应轻微，因此其作为肿瘤治疗的第4种治疗模式日益受到重视。但目前的分子靶向治疗方法多局限于临床Ⅰ、Ⅱ期试验，缺乏多中心、大样本、随机对照的临床试验来验证疗效。铂类耐药卵巢癌尚无标准治疗方案，实际工作中应根据患者具体情况制订个体化的治疗方案。

参考文献

[1]Mantia-Smaldone GM,Edwards RP,Vlad AM.Targeted treatment of recurrent platinum-resistant ovarian cancer:current and emerging therapies[J].Cancer Manag Res,2011,3:25-38.

[2]Ushijima K.Treatment for recurrent ovarian cancer-at first rela-pse[J].J Oncol,2010,2010:497429.

[3]Monk BJ,Coleman RL.Changing the paradigm in the treatment of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer:from platinum doublets to nonplatinum doublets and adding antiangiogenesis compounds[J].Int J Gynecol Cancer,2009,19(Suppl 2):63-67.

[4]Leamon CP,Lovejoy CD,Nguyen B.Patient selection and targeted treatment in the management of platinum-resistant ovarian cancer[J].Pharmgenomics Pers Med,2013,6:113-125.

[5]Schiff PB,Fant J,Horwitz SB.Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol[J].Nature,1979,277(5698):665-667.

[6]Gynecologic Oncology Group,Markman M,Blessing J,etal.Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m2) in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers:a Gynecologic Oncology Group study[J].Gynecol Oncol,2006,101(3):436-440.

[7]Rosenberg P,Andersson H,Boman K,etal.Randomized trial of single agent paclitaxel given weekly versus every three weeks and with peroral versus intravenous steroid premedication to patients with ovarian cancer previously treated with platinum[J].Acta Oncol,2002,41(5):418-424.

[8]Lortholary A,Largillier R,Weber B,etal.Weekly paclitaxel as a single agent or in combination with carboplatin or weekly topotecan in patients with resistant ovarian cancer:the CARTAXHY randomized phase II trial from Groupe d′Investigateurs Nationaux pour l′Etude des Cancers Ovariens (GINECO)[J].Ann Oncol,2012,23(2):346-352.

[9]ten Bokkel Huinink W,Gore M,Carmichael J,etal.Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer[J].J Clin Oncol,1997,15(6):2183-2193.

[10]Rose PG,Blessing JA,Mayer AR,etal.Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study[J].J Clin Oncol,1998,16(2):405-410.

[11]周宏灏.药理学[M].2版.北京：科学出版社,2008:379.

[12]Pignata S,Lauraine EP,du Bois A,etal.Pegylated liposomal doxorubicin combined with carboplatin:a rational treatment choice for advanced ovarian cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2010,73(1):23-30.

[13]Muggia FM,Hainsworth JD,Jeffers S,etal.Phase Ⅱ study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer:antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation[J].J Clin Oncol,1997,15(3):987-993.

[14]Monk BJ,Herzog TJ,Kaye SB,etal.Trabectedin plus pegylated liposomal Doxorubicin in recurrent ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(19):3107-3114.

[15]Naumann RW,Coleman RL.Management strategies for recurrent platinum-resistant ovarian cancer[J].Drugs,2011,71(11):1397-

1412.

[16]Vergote I,Finkler N,del Campo J,etal.Phase 3 randomised study of canfosfamide (Telcyta,TLK286) versus pegylated liposomal doxorubicin or topotecan as third-line therapy in patients with platinum-refractory or-resistant ovarian cancer[J].Eur J Cancer,2009,45(13):2324-2332.

[17]Vergote I,Finkler NJ,Hall JB,etal.Randomized phase Ⅲ study of canfosfamide in combination with pegylated liposomal doxorubicin compared with pegylated liposomal doxorubicin alone in platinum-resistant ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2010,20(5):772-780.

[18]De Geest K,Blessing JA,Morris RT,etal.Phase Ⅱ clinical trial of ixabepilone in patients with recurrent or persistent platinum-and taxane-resistant ovarian or primary peritoneal cancer:a gynecologic oncology group study[J].J Clin Oncol,2010,28(1):149-153.

[19]Colombo N,Kutarska E,Dimopoulos M,etal.Randomized,open-label,phase III study comparing patupilone (EPO906) with pegylated liposomal doxorubicin in platinum-refractory or-resistant patients with recurrent epithelial ovarian,primary fallopian tube,or primary peritoneal cancer[J].J Clin Oncol,2012,30(31):3841-

3847.

[20]Joo WD,Visintin I,Mor G.Targeted cancer therapy-are the days of systemic chemotherapy numbered?[J].Maturitas,2013,76(4):308-314.

[21]Burger RA,Sill MW,Monk BJ,etal.PhaseⅡtrial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer:a Gynecologic Oncology Group Study[J].J Clin Oncol,2007,25(33):5165-5171.

[22]Verschraegen CF,Czok S,Muller CY,etal.Phase Ⅱ study of bevacizumab with liposomal doxorubicin for patients with platinum-and taxane-resistant ovarian cancer[J].Ann Oncol,2012,23(12):3104-3110.

[23]Barber EL,Zsiros E,Lurain JR,etal.The combination of intravenous bevacizumab and metronomic oral cyclophosphamide is an effective regimen for platinum-resistant recurrent ovarian cancer[J].J Gynecol Oncol,2013,24(3):258-264.

[24]Heitz F,Harter P,Barinoff J,etal.Bevacizumab in the treatment of ovarian cancer[J].Adv Ther,2012,29(9):723-735.

[25]Sharma T,Dhingra R,Singh S,etal.Aflibercept:a novel VEGF targeted agent to explore the future perspectives of anti-angiogenic therapy for the treatment of multiple tumors[J].Mini Rev Med Chem,2013,13(4):530-540.

[26]Tew WP,Colombo N,Ray-Coquard I,etal.Intravenous aflibercept in patients with platinum-resistant,advanced ovarian cancer：results of a randomized，double-blind，phase2，parallel-arm study[J].Cancer,2014,120(3):335-343.

[27]Smolle E,Taucher V,Petru E,etal.Targeted treatment of ovarian cancer-the multiple-kinase-inhibitor sorafenib as a potential option[J].Anticancer Res,2014,34(4):1519-1530.

[28]Ramasubbaiah R,Perkins SM,Schilder J,etal.Sorafenib in combination with weekly topotecan in recurrent ovarian cancer,a phase Ⅰ/Ⅱ study of the Hoosier Oncology Group[J].Gynecol Oncol,2011,123(3):499-504.

[29]Murthy U,Basu A,Rodeck U,etal.Binding of an antagonistic monoclonal antibody to an intact and fragmented EGF-receptor polypeptide[J].Arch Biochem Biophys,1987,252(2):549-560.

[30]龚非力.医学免疫学[M].2版.北京：科学出版社,2012:32-34.

[31]Seiden MV,Burris HA,Matulonis U,etal.A phase Ⅱ trial of EMD72000 (matuzumab),a humanized anti-EGFR monoclonal antibody,in patientswith platinum-resistant ovarian and primary peritoneal malignancies[J].Gynecol Oncol,2007,104(3):727-

731.

[32]Fuster LM,Sandler AB.Select clinical trials of erlotinib (OSI-774) in non-small-cell lung cancer with emphasis on phase III outcomes[J].Clin Lung Cancer,2004,6(Suppl 1):24-29.

[33]Györffy B,Schäfer R.Biomarkers downstream of RAS:a search for robust transcriptional targets[J].Curr Cancer Drug Targets,2010,10(8):858-868.

[34]Murphy M,Stordal B.Erlotinib or gefitinib for the treatment of relapsed platinum pretreated non-small cell lung cancer and ovarian cancer:a systematic review[J].Drug Resist Updat,2011,14(3):177-190.

[35]Wilkinson-Ryan I,Mutch D.A review of iniparib in ovarian can-cer[J].Expert Opin Investig Drugs,2013,22(3):399-405.

[36]Konner JA,Bell-McGuinn KM,Sabbatini P,etal.Farletuzumab,a humanized monoclonal antibody against folate receptor alpha,in epithelial ovarian cancer:a phase I study[J].Clin Cancer Res,2010,16(21):5288-5295.

Research Progress on Treatment of Platinum-resistant Ovarian Cancer

QIUYu-qi1，YICun-jian2.

(1.MedicalCollegeofYangtzeUniversity，Jingzhou434000,China； 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofYangtzeUniversity,Jingzhou434000,China)

Abstract:Despite surgery skill and chemotherapy technology have greatly improved in the past 30 years,the mortality of epithelial ovarian cancer still ranks first among all gynecological tumors.The prognosis of platinum-resistant ovarian cancer is even worse because of its tolerance to first-line platinum-based chemotherapy drugs.Currently there are four standard chemotherapy drugs used for the platinum-resistant patients: paclitaxel,topotecan,doxorubicin,gemcitabine,mainly targeted at the vascular endothelial growth factor receptor pathway,epidermal growth factor receptor pathway,platelet-derived growth factor receptor pathway,the folate receptor,small molecule tyrosine kinase inhibitor,and poly adenosine diphosphate-ribosyl transferase inhibitors.

Key words:Ovarian cancer; Platinum-resistant; Treatment

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.020

中图分类号：R711

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0437-04

收稿日期：2014-03-25修回日期：2014-08-14编辑：郑雪