癌因性凝血病Trousseau综合征研究进展

张艳莲(综述),张　彦,苏雁华(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院血液内科，哈尔滨 150001)



癌因性凝血病Trousseau综合征研究进展

张艳莲△(综述),张彦,苏雁华※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院血液内科，哈尔滨 150001)

摘要：静脉血栓栓塞(VTE)具有可变性，但是更易出现在那些患有恶性肿瘤的患者身上，患有胰腺癌且脑部或颈部有肿瘤的患者发生的比例则更高。VTE的风险在患有恶性腺瘤的患者中比患有细胞癌的患者高。有高级病毒肿瘤的患者风险高于低级病毒的患者。免疫调节药物，或者使用泰莫西芬的内分泌治疗均会增加患者的危险。与癌症有关的VTE很可能是多种因素导致的。“魏克氏三连征”，淤血导致血流量的降低，也增加了血栓出现的可能。D-二聚体和P-选择素能够提升VTE的集聚概率。VTE的预防和治疗均依赖于成熟的药物，而且阿司匹林也可以避免动脉血栓的形成并且减少主要血管事件。对于癌症患者和留置中心静脉导管患者的静脉血栓栓塞的一般性处理的指南已经开发，可以针对具体的医疗情况选择最理性的治疗方式。

关键词：癌因性凝血病；深静脉血栓； 低分子量肝素钠； 肺血栓栓塞

Trousseau综合征是指伴随癌症出现的静脉血栓栓塞和肺栓塞。它是一种与肿瘤相关性的血液高凝状态，因此可以认为是一种多因素促血凝的现象。Trousseau综合征在内科住院患者中发病率高，静脉血栓栓塞大约在每5个癌症患者中就会出现1例，是造成人类死亡的第二大疾病，在所有癌症患者中，静脉血栓栓塞会增加7倍的病死率。VTE具有可变性，但是更易出现在那些患有恶性肿瘤的患者身上，患有胰腺癌且脑部或颈部有肿瘤的患者出现的比例则更高。现对Trousseau综合征研究进行综述。

1流行病学

从1983年至今，大量研究表明，静脉血栓栓塞与癌症具有临床相关性[1-2]。实际上，在随访时间中位数为526 d的747例实体肿瘤患者中，静脉血栓栓塞的患病率为7%。在血液系统的恶性疾病中静脉血栓栓塞有着同样高的患病率：在一个包含29组队列研究的元分析中包含超过1.8万例患者以及1150例目标事件中，血栓栓塞见于6.4%的淋巴瘤患者。静脉血栓较动脉血栓更为常见，同时该两类血管事件的发病率在非霍奇金淋巴瘤患者(尤其是晚期)显著高于霍奇金淋巴瘤患者。Levitan等[3]研究了恶性及非恶性疾病与深静脉血栓/肺栓塞的首次发病、复发及死亡的关系，他们发现恶性疾病患者首次入院时的深静脉血栓/肺栓塞的百分率高于非恶性疾病患者。该研究中，恶性疾病伴深静脉血栓/肺栓塞的患者因复发性血栓栓塞事件而在6个月内再次入院的概率为22%，而在非恶性疾病伴深静脉血栓/肺栓塞的患者中该概率只有6.5%。在同组患者中，即恶性疾病伴深静脉血栓/肺栓塞的患者，其首次入院6个月内死亡率为94%，而在非恶性疾病伴深静脉血栓/肺栓塞的患者中死亡率为29%。

2危险因素

长期以来，静脉血栓栓塞的公认危险因素包括体质指数的升高、肥胖、长期吸烟、口服避孕用药、激素替代疗法、脊柱或硬膜外麻醉以及长期中心静脉置管和综合化疗的应用对于癌症患者造成的风险已经逐渐明了[4]。目前研究指出检测氧化的抗β2糖蛋白Ⅰ能够提高静脉血栓栓塞风险预报的可靠性[5]。Silverstein等[6]进行了单因素分析得出如下危险因素：年龄、体质指数、充血性心力衰竭、经化疗的活动性恶性肿瘤、浅静脉血栓史及静脉曲张手术史、慢性肾病、神经系统疾病伴四肢麻痹或局部麻痹、中心静脉置管或穿静脉起搏器植入、创伤、任意手术史尤其是矫形外科和神经外科手术、任何种类的麻醉、长期住院或疗养院史以及近期住院史。此外，对于女性，产后状态和妇产科手术同样是静脉血栓栓塞的危险因素。在多因素分析中，静脉血栓栓塞的危险因素有(按危险度降序排列)：患者近期接受手术治疗(风险升高22倍)；患者有近期外伤史(12倍)；患者活动受限于医院或疗养院(8倍)；肿瘤患者(仅考虑肿瘤本身则风险升高4倍，若接受化疗则高于6倍)；患者接受中心静脉置管或穿静脉起搏器植入(上肢肢端静脉血栓风险升高5倍)；患者有浅静脉血栓史(风险升高4倍)以及神经系统疾病伴肢端部份麻痹(风险升高3倍)。静脉血栓栓塞与静脉曲张和充血性心力衰竭相关的风险很低或无显著差异。与静脉曲张相关的风险在年轻患者中更为显著，且随年龄增大而减小[6]。

研究结果指出，在大量静脉血栓栓塞的危险因素中，对于恶性肿瘤的确诊意味着患病风险平均升高4倍[7]，然而该研究并未阐明静脉血栓栓塞是先于肿瘤发生的先兆还是疾病晚期的一项并发症，同时也未能明确不同肿瘤组织类型的危险因素范围。所以，静脉血栓栓塞成为癌症患者的第二大死因。

White等[8]分析了加利福尼亚6年中的528 693例成人癌症患者的资料，以明确患者在癌症实际确诊前的静脉血栓栓塞的发生率。结果显示，患有原因不明的静脉血栓栓塞的患者数量略高于预期，并且大多数意外确诊的静脉血栓栓塞患者4个月之内被诊断为患有转移性癌症。此外，原因不明的静脉血栓栓塞在7类癌症中有着明显升高的标准化发病比：急性骨髓性白血病，非霍奇金淋巴瘤，肾癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌以及肺癌(标准化发病比范围1.8~4.2)。根据经验，癌症患者将迟早罹患静脉血栓栓塞。因此，应当尽可能找出高危患者，避免低危或没有危险的患者承受不必要的经济负担和治疗风险。

3风险评估

目前已经有一种简单易用且可重复的风险评估模型在多类研究中得到了验证，包括前瞻性以及回顾性的观察研究[9-10]。该模型基于：①临床参数，如癌症部位，当癌症位于胃和胰腺时风险最高(2分)，肺癌，淋巴瘤，妇科、膀胱及睾丸肿瘤次之(1分)；②实验室参数，包括化疗前血小板计数(≥350×109/L)，血红蛋白水平(<100 g/L或应用促红细胞生成素)和化疗前白细胞计数(>11×109/L)，每项计1分；③体质指数≥35 kg/m2同样计为1分的风险评分。总之，风险评分≥3分则被定义为高危患者；评分1～2为中危患者，而0分的则为低危患者。依据“维也纳癌症和血栓形成的研究”[11]，如果风险评分与另外两个熟知的生物标物D-二聚体和P选择素联合应用，能够更好评估癌症患者伴发静脉血栓栓塞的累计概率。但P选择素化验费用昂贵，且未普及。

在另一研究中[12]，癌症患者伴急性静脉血栓栓塞被收入“瑞士静脉血栓栓塞注册档案”(SWIVTER)中，癌症伴急性静脉血栓栓塞的患者均为起病30 d以内住院接受急症内科或外科治疗的患者。单因素分析表明，患者于门诊确诊静脉血栓栓塞时的状况以及正在接受化疗或近期化疗史两者均与静脉血栓栓塞预防治疗的缺失相关。基于这些因素构建的风险评估模型较Kucher评分[13]更为精确，因而提高了血栓预防治疗率。

4癌症治疗与Trousseau综合征

除了在中心静脉置管或带有完全植入式医疗设备的癌症患者中有升高的静脉血栓栓塞风险之外，许多其他疗法也与高的静脉血栓栓塞发病率有关[14-15]。例如在多发性骨髓瘤患者的诱导化疗中，沙利度胺联合蒽环类药物和(或)地塞米松之后可以发现凝血因子水平量的改变并致血栓前状态[16-18]，类似报道亦见于以这两种药为基础的化疗方案中[19-20]。

在应用贝伐单抗(一类血管内皮生长因子抑制剂)治疗后的患者中患不同程度的静脉血栓栓塞风险为12%，并且该药正逐渐在更多的癌症中得到应用，如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和卵巢癌[21-22]。

在各类造血生长因子中，促红细胞生成素在肿瘤中应用广泛，因其能缓解化疗引起的骨髓抑制。但是促红细胞生成素制剂的应用与癌症患者静脉血栓栓塞风险升高及高病死率高度相关[23-24]。罹患血栓栓塞的风险与应用他莫西芬显著相关[25],阿那曲唑罹患血栓栓塞的风险要比他莫西芬低，但是仍旧不能忽视致静脉血栓栓塞风险[26-27]，口服避孕药的应用与患静脉血栓栓塞风险呈正相关[28]，计划生育学会建议适龄生育妇女在进行癌症治疗时应当尽可能避免联用雌孕激素避孕药，因此类药可能会导致更高的患上静脉血栓栓塞的风险[29]。

5诊断与治疗

目前的研究提出了如下诊断标准：对于深静脉血栓形成及肺栓塞的确诊是基于临床特征和血管造影术(或者对肺栓塞病例进行肺血管造影)，CT检查，磁共振成像、血栓的病理检查，或尸体解剖。多普勒超声检查，放射性检查，放射性标记的纤维蛋白原检查的结果可以作为临床确诊的辅助参考指标。但是经上述检查并未确诊，临床症状和体征均是典型的深静脉血栓形成、是典型的肺栓塞、医疗记录表明患者已经接受抗凝治疗、进行过联合手术治疗、肺栓塞的病例中的进行过下腔静脉滤器置入的患者，诊断是由临床医师作出。Trousseau 综合征治疗的关键点的是避免过度治疗以及治疗不足。因此，明确静脉血栓栓塞复发的潜在因素显得尤为关键，这样便有助于制订个体化的抗凝治疗方案以及确定合适的疗程。对于肿瘤患者静脉血栓栓塞的治疗基本上与不伴恶性疾病的原因不明的静脉血栓栓塞患者的治疗方法相似。但是肿瘤的出现要求对应的治疗方法必须同时考虑到肿瘤与凝血功能障碍两个方面。值得强调的是，患者肿瘤类型不同，肿瘤生长过程存在差异性，以及患者是否为术后患者，住院患者或门诊患者均会影响到静脉血栓栓塞的风险大小[30-31]。普通肝素，维生素K拮抗剂如华法林，以及磺达肝癸钠均被建议用来治疗静脉血栓栓塞。低分子肝素可在初始治疗、连续抗凝治疗以及肿瘤患者的静脉血栓栓塞的预防中应用，早期行7～10 d的低分子肝素皮下注射治疗，继而以口服维生素K拮抗剂行预防治疗是降低复发性血栓栓塞事件发生率的一项成熟的治疗方案[16,31]。静脉血栓形成与应用免疫调节药物或生物制剂的之间的关联值得引起重视，抗血管形成及免疫调节药物沙利度胺和雷利度胺最常见的不良反应实际上就是静脉血栓形成。这些药物通常与地塞米松联用治疗复发性/难治性多发骨髓瘤患者；与烷化剂如环磷酰胺和左旋苯丙氨酸氮芥联用，用于初发的骨髓瘤；或与新药如硼替佐米、来那度胺联用作为高效疗法。同样值得注意的是在接受贝伐单抗治疗的患者中具有较高的静脉血栓栓塞风险，所以值得医学工作者注意[17,20-21]。

如今口服抗凝新药的应用极大改变了人们对静脉血栓栓塞的治疗思路。在众多新药中，如下几种已被广泛研究过：磺达肝素，它能高亲和地与抗凝血酶结合并使之发生构象改变继而灭活凝血因子Xa；利伐沙班和阿哌沙班为凝血因子Xa抑制剂；达比加群酯为口服的凝血酶直接抑制剂。这些抗凝新药摆脱了维生素K拮抗剂的某些局限性并且不需要常规的监护。目前为止并没有可靠的数据支持这些口服抗凝新药在肿瘤情况下的应用，通过间接地与华法林比较发现达比加群酯或阿哌沙班能起到类似的防脑卒中作用，但是阿哌沙班要比利伐沙班和达比加群酯要更加安全，因其所致大出血的发生率更低。相反，达比加群酯比利伐沙班能更好地预防脑卒中[32]。即使这些口服抗凝新药的确比华法林在癌症患者的静脉血栓栓塞预防中更有效，也需要大样本随机临床试验来比较这3种新药的效力及安全性，从而决定治疗及预防癌症相关凝血障碍的最优治疗方案。对于处于临床状态平稳的患者，使用阿哌沙班巩固性抗凝治疗能够降低复发性静脉血栓栓塞的风险而且不会增加大出血的概率[7，33]。

6结语

Trousseau综合征是一类发病相对频繁并且有时能导致死亡的癌症相关凝血功能障碍。鉴于其在几乎每个内科病房癌症患者中的高患病率，如下几点对所有内科医师尤为重要：注意在无症状静脉血栓栓塞患者中可能诊断出之前未发现的癌症；熟悉有可能升高静脉血栓栓塞风险的临床状况；掌握能识别并评估癌症患者静脉血栓栓塞首次发病及复发危险因素的技能；牢记医源性静脉血栓栓塞在什么情况下会发生，尤其是应用促血栓生成药物(包括免疫调节药物，抗血管生成药，促红细胞生成制素，单克隆抗体以及抗雌激素药物)的时候；掌握血栓预防治疗并有针对性处理每一个病例的能力。

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Research Progress in Cancer-related Coagulopathy Trousseau′s SyndromeZHANGYan-lian,ZHANGYan,SUYan-hua.(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Venous thromboembolism (VTE) is variable,but it′s more likely to appear in patients with malignant tumors,with the highest odds in those with pancreatic cancer followed by head and neck tumors.In terms of histotype,the risk of VTE is significantly higher in patients with adenocarcinoma than in those with squamous cell carcinoma and in patients with high-grade versus low-grade tumors.Immunomodulatory drugs and hormonal therapy with tamoxifen place patients at higher risk.The pathogenesis of cancer-related VTE is likely to be multifactorial.“Virchow′s triad,”comprising stasis consequent to a decreased blood flow rate,an enhanced blood clotting tendency.D-dimer and soluble P-selectin,may improve the probability of VTE accumulation.The prophylaxis and treatment of VTE are based on well-established drugs.Furthermore,aspirin has been shown to prevent arterial thrombosis and reduce the rate of major vascular events.Guidelines for the general management of VTE in cancer patients and in those with an indwelling central venous catheter have been recently developed with the aim of selecting the most rational therapeutic approach for each clinical situation.

Key words:Cancer-related coagulopathy; Deep venous thrombosis; Low molecular weight heparin sodium; Pulmonary thromboembolism

收稿日期：2014-02-28修回日期：2015-05-25编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.040

中图分类号：R73; R55

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3956-03