甲状腺自身抗体与复发性流产关系的研究进展

怀莹莹(综述),丁虹娟(审校)

(南京医科大学附属南京妇幼保健院妇产科，南京210029)



甲状腺自身抗体与复发性流产关系的研究进展

怀莹莹△(综述),丁虹娟※(审校)

(南京医科大学附属南京妇幼保健院妇产科，南京210029)

摘要：甲状腺自身抗体(AT-Ab)是自身免疫因素中一个相对独立以及重要的自身抗体，其阳性是自身免疫功能紊乱的重要标志之一。AT-Ab对妊娠妇女可产生诸多不良影响，导致不良妊娠结局的发生，其中包括复发性流产(RSA)。其发病机制目前尚未明确，但两者的相关性得到了越来越多的研究，给予静脉注射免疫球蛋白、左旋甲状腺素片、激素或肝素与阿司匹林联合以及中医中药等治疗可减少RSA的发生，提高妊娠率。因此，加强对AT-Ab的认识，将有助于降低不良妊娠结局的风险，对临床治疗提供一定的帮助。

关键词：复发性流产；甲状腺自身抗体；机制；治疗

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)[1]是指与同一性伴侣连续发生3次及3次以上的的自然流产，其发生率为1%～3%[2]，根据发生流产的时间不同又可分为早期RSA和晚期RSA，自身免疫功能异常是常见的病因。研究表明，在RSA中自身免疫因素占50%～70%[3]。RSA一直以来是医学界努力攻克的难题，多年来随着对其研究的不断深入，甲状腺功能异常，尤其是甲状腺自身抗体(thyroid autoantibodies，AT-Ab)阳性与RSA的相关性受到越来越多的重视。AT-Ab 阳性不仅是自身免疫性甲状腺疾病的特异性标志，同时也对探索RSA的病因有重要意义。现就AT-Ab与RSA的相关性予以综述。

1AT-Ab的简介

AT-Ab是甲状腺自身免疫性疾病的特征性标志物，AT-Ab 的种类较多，目前研究较多的是抗甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)抗体(anti-TOP antibody,TPOAb)以及抗甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)抗体(anti-Tg antibody,TgAb)。

TPO由甲状腺滤泡细胞合成，作为关键酶，它参与了甲状腺激素(thyroid hormone,TH)合成的整个过程，并且也是甲状腺微粒体的主要抗原成分，它在甲状腺滤泡腔面的微绒毛处分布最为丰富,促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)调节它的生成和活性[4]。TPOAb是针对TPO的一种多克隆抗体，当TPO与TPOAb 结合后，将会抑制TPO的活性，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用以及补体介导的细胞毒性作用，共同破坏甲状腺细胞[5]。

Tg是合成TH的主要场所，当甲状腺滤泡内的Tg进入血液后即产生TgAb，TgAb能与自然杀伤细胞结合，破坏甲状腺滤泡上皮细胞，从而导致甲状腺细胞的破坏。

2AT-Ab的流行病学调查

女性AT-Ab检出率是男性的2～5倍，推测可能与雌激素水平及X染色体等相关[6]。国外学者报道，妊娠期妇女TPOAb阳性(TPOAb>50 000 IU/L)率为10%[7]。我国育龄妇女血清TPOAb和TgAb阳性率为19.7%[8]。AT-Ab阳性率除与各实验室应用检测方法不同以及正常界定值差异有关外，还与种族、性别、年龄构成等因素有关。

3AT-Ab与RSA相关性的研究

既往有学者研究发现，AT-Ab与RSA之间并无相关性，认为AT-Ab只是自身免疫疾病的继发标志，表明自身免疫激活的状态，并非导致流产的直接原因[9-10]。但近年来越来越多的研究表明，AT-Ab与RSA密切相关，且RSA中AT-Ab与甲状腺功能异常、年龄无关，与RSA者的流产次数、流产孕周[11]及其他自身免疫因素[12]，如抗心磷脂抗体、抗核抗体等无关，是RSA的独立危险因素。早在1999年，Kutteh等[9]检测了700例有RSA病史的患者及200名健康者，AT-Ab的阳性率分别为22.5%和14.5%，差异有统计学意义，认为AT-Ab 与RSA相关。Yan等[13]及Männistö等[14]也得出了相似的结论。Matalon等[15]就探讨了TgAb对妊娠结局的独立作用，利用针对TgAb较独特的小鼠制作了一种对TgAb具有高滴度表现、并不伴有甲状腺异常的动物模型，结果显示TgAb的阳性增加了流产的发生率，并且直接损害胎盘组织。Ticconi等[16]还发现尽管RSA患者伴有AT-Ab的阳性，但大多数患者的甲状腺功能却是正常的，认为TgAb阳性与RSA的发生具有更高的相关性。上述研究表明，RSA和AT-Ab具有相关性，同时越来越多的学者也相信RSA患者AT-Ab的阳性率升高，具体还有待更深入的研究。

4AT-Ab所致RSA的机制

由于缺乏合适的动物模型，AT-Ab引起RSA尚无明确的生理机制,目前主要的假说主要有以下几个方面。

4.1免疫功能异常正常妊娠期，母体免疫系统发生变化，形成主要由特异性免疫抑制物与非特异性因子共同组成的免疫系统，若免疫平衡失调，排斥作用增强，就可引起流产。AT-Ab阳性时，T淋巴细胞的活性增高，使子宫内膜的容受性降低，阻碍胚胎着床，进而母体对胚胎的免疫排斥作用增强[17]，其所导致的变化主要包括以下3个方面[18-20]：①AT-Ab 阳性使甲状腺处于自身免疫状态，使白细胞介素10、肿瘤坏死因子及干扰素γ过度分泌，前两者可促进CD3/CD4活性T细胞增生，数量增加，导致细胞介导的免疫反应增多。②子宫内膜的自然杀伤细胞受到白细胞介素2及干扰素γ的调节，进一步对胎盘滋养细胞进行损伤。甲状腺自身免疫异常患者外周自然杀伤细胞极度活跃可使子宫内膜细胞毒性自然杀伤细胞数量明显增加，最终可改变免疫和激素反应。③AT-Ab阳性患者的维生素D缺乏发生率是AT-Ab的2.5倍，维生素D可调节并激活同型基因HOXA10，该基因是决定胚胎植入的靶基因，其显著缺乏(<10 μg/L)可导致临床妊娠率降低50%，相反，如果卵泡液中每增加1 μg/L的25-羟维生素D，则临床妊娠率将升高6%。

4.2抗体对胎盘和透明带的直接损害AT-Ab阳性是全身自身免疫状态增强的标志，可导致母亲-胎儿层面或者胎盘-蜕膜局部的免疫调节失衡，出现胎盘功能降低，流产的风险随之增加[21]。妊娠时，胎儿的T淋巴细胞和树突状细胞经过胎盘转运到母体的甲状腺并形成一种微嵌合状态，其可能会导致AT-Ab对胎盘的反应性增高，出现胎盘功能的降低；又或是AT-Ab影响胎盘分泌的一些激素，而这些激素与妊娠密切相关，如人绒毛膜促性腺激素等，从而增加流产的风险[22]。Matalon等[15]在动物模型中发现，注射了人Tg的小鼠体内出现AT-Ab，小鼠的甲状腺并无病理改变，甲状腺功能亦在正常范围内，但其胚胎的吸收率却显著增加，胎盘及胚胎重量的减轻程度均比对照组明显，并且在胎盘组织中还发现了抗体，而在胚胎组织中却没有发现，以此推测AT-Ab直接损害胎盘组织。同时，Monteleone等[23]发现，透明带与甲状腺存在相似的抗原成分，可能引起免疫交叉反应，故AT-Ab阳性可影响胚胎的着床。

4.3对甲状腺的损害AT-Ab阳性可能是甲状腺储备功能降低的标志之一，这种降低导致甲状腺对妊娠期生理变化没有足够的反应，血清TH水平走向正常低限，产生相对的TH不足，不能满足妊娠的需要。TPO是一种位于甲状腺滤泡上皮顶端细胞膜上的糖蛋白，一般情况下TPO局限在甲状腺组织，并不会进入血液，但当甲状腺发生一定的病变时，滤泡细胞结构遭到相应的破坏，它就由被隔绝的状态转移到外周血液中，从而刺激B淋巴细胞产生针对自身甲状腺组织的抗体(包括TgAb和TPO-Ab)，它们不仅可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用对甲状腺造成免疫方面的损害，还可激活补体系统损伤甲状腺细胞[24]。当甲状腺组织被破坏形成不可修复的损伤时，也可导致甲状腺分泌TH的功能不足，表现出甲状腺功能降低的体征，使流产的危险性明显增加。有研究显示，AT-Ab阳性妇女在早期妊娠时，血清TSH水平升高，随着妊娠的进展，TH水平将逐步降低，当下降到一定程度时可影响螺旋动脉的侵入，侵入的不足将严重影响胎盘的形成以及子宫胎盘的血液循环，从而造成流产[25]。当TSH水平高于2.5 mU/L时，TPOAb水平将升高且大于2000 U/mL，当超声显示出甲状腺腺体低回声时，甲状腺功能减退的发生率增加。AT-Ab的存在妨碍了甲状腺功能的自我调节过程，因此，可能导致相对的TH水平低下，从而导致不良妊娠结局。

4.4卵巢功能及代谢异常AT-Ab可通过多条途径引起卵巢功能及代谢的异常。首先，它会降低性激素结合球蛋白的血浆结合活性，导致体内激素水平紊乱，降低血浆总睾酮和雌二醇的水平，但游离睾酮的水平却增高，雌激素及孕激素代谢也发生异常，促性腺激素释放激素的分泌节律发生改变，黄体生成素峰值延迟和黄体功能不足，这些改变均会影响卵泡的发育，导致早期流产率增高，妊娠率偏低[26]。同时，AT-Ab会影响甲状腺功能，引起肥胖，若血中TSH水平过度升高，将促进垂体泌乳素的分泌，正常类固醇代谢和下丘脑-垂体-卵巢轴的功能发生改变，导致各种生殖问题，如月经周期紊乱、排卵障碍、流产、早产、胎儿畸形等，影响卵子和胚胎的质量，使妊娠率降低，流产率随之增加。有研究认为，人绒毛膜促性腺激素与TSH受体存在交叉反应，AT-Ab在抑制TSH受体的同时，也抑制了人绒毛膜促性腺激素维持黄体的功能，进而导致流产的发生[18]。

4.5年龄因素随年龄的增加，AT-Ab的阳性率也随之增加，AT-Ab阳性会影响妇女的受孕能力，使妊娠能力降低，进一步推迟妊娠年龄，而年龄的增加无疑是导致流产倾向的独立危险因素之一[27]。

5AT-Ab所致RSA的治疗

5.1免疫球蛋白免疫球蛋白可提高AT-Ab阳性患者本身缺乏或分泌不足的抗特异型抗体水平，它能与T细胞特异的抗原相结合，封闭Fc受体，灭活补体，抑制B细胞的活性，升高外周血细胞因子的水平，调整Th1/Th2平衡，从而降低流产的风险[28]。Strieker等[29]观察了99例TPOAb阳性的女性，发现接受低剂量免疫球蛋白治疗后流产率降为16%，而未经治疗者流产率则高达90%，差异有统计学意义(P=0.001)，表明对TPOAb阳性的孕妇给予低剂量免疫球蛋白治疗可降低流产率。但由于免疫球蛋白对AT-Ab抗体的治疗并无特异性，且治疗费用较高，目前较少使用。

5.2左旋甲状腺素(levothyroxine，L-T4)目前研究最多的是给予妊娠期AT-Ab阳性妇女L-T4的治疗。2010年Negro等[30]对115例TPOAb阳性孕妇中的57例给予L-T4干预，58例孕妇不干预，769例甲状腺功能正常且抗体阴性的孕妇为对照组，该研究表明应用L-T4治疗后，流产率显著低于未治疗者(3.5%比13.8%)，提示L-T4干预治疗可以降低单纯TPOAb阳性孕妇流产的发生率。同年，Kim等[31]研究发现，L-T4治疗还可增加甲状腺功能减退症伴反复流产孕妇的受孕及婴儿安全出生率。Lepoutre等[32]研究显示,未治疗的TPOAb阳性组妊娠妇女(31例)较L-T4干预组的TPOAb阳性妊娠妇女(34例)流产率明显升高(16%比0%)，差异有统计学意义(P=0.02)。综上所述，L-T4治疗能降低AT-Ab阳性引起的流产率，并且在定期监测甲状腺功能的前提下其安全性较好。

5.3激素或肝素与阿司匹林联合对于自身抗体阳性者，理论上是进行抗凝治疗，其机制主要是抗凝、改善胎盘血流，促进胚胎的植入并生长。Reznikoff-Etievant等[33]报道，用泼尼松和阿司匹林治疗AT-Ab阳性者的妊娠成功率为84.9%。Galli等[34]认为，小剂量阿司匹林与低分子肝素相互联合可使妊娠成功率增加约1倍(0%～40%比70%～80%)。若仅AT-Ab阳性，林其德和肖云山[35]推荐可连续用泼尼松5 mg/d直至妊娠20周以上为止，而小剂量阿司匹林则可服用于整个孕期，妊娠成功率可达90%以上。

5.4微量元素硒硒在单纯性甲状腺自身免疫异常中的作用日益受到重视，无论产前还是产后，它均可发挥抗氧化作用，改善机体的免疫状态，若缺乏硒，则炎症性疾病将会进一步进展。Negro等[36]的随机对照研究提出，若服用硒制剂200 μg/d，连续治疗12个月，可减少产后甲状腺炎的发生。若硒联合L-T4进行治疗，则TPOAb的抗体滴度比单用L-T4显著降低，但硒的使用剂量较大[37]。近年来，英国“硒制剂对妊娠结局干预研究”亦发现，硒制剂可降低孕妇产前子痫、妊娠期高血压疾病的患病率[38]。然而也有学者发现，硒补充治疗后效果不理想[39]，这可能与自身免疫反应的程度及用药剂量有关。

5.5中医中药现代医学研究证明，中医中药治疗可填补西医治疗自身免疫性反复流产的局限性，其可调节机体的内分泌免疫网络，抑制异常的免疫反应，使自身免疫抗体转为阴性，最终达到改善妊娠结局的目的。传统的针刺疗法在调整人体内分泌、免疫功能方面具有良好效果[40]。应用针灸不仅可以改善甲状腺功能的异常，还能使血清ATAb和AgAb的阳性率降低[41]。中医中药治疗从整体上讲，不良反应小，价格低廉，安全有效，是不错的选择，但其药理机制尚不清楚，还有待进一步研究。

6小结

AT-Ab是引起RSA等不良妊娠结局的一个独立且重要的自身免疫因素，故对其深入研究将对RSA等不良妊娠的诊断和治疗提供一定的帮助，对优生优育和人口素质的提高均有重要意义。临床上对引起不良妊娠结局的自身免疫因素的重视以及临床科学技术的进步和发展，使得对疾病的认识进一步加深。但是，目前AT-Ab所致不良妊娠的病理机制尚未统一观点，不同的学者对治疗措施也各有各的意见，尚无统一定论，因此对其发病机制和治疗措施的研究将是研究的新方向。

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Advance of the Relevance between Thyroid Autoantibodies and Recurrent Spontaneous AbortionHUAIYing-ying,DINGHong-juan.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,NanjingMaternityandChildCareCenterAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

Abstract:Thyroid autoantibodies are the relatively independent and important markers of autoimmune dysfunction.The presence of positive thyroid autoantibodies in pregnancy is associated with some adverse effects on fetal maternal outcomes,including recurrent spontaneous abortion.The pathogenesis is still unclear.Recently,more and more studies on the correlation between them have been done.Giving intravenous immunoglobulin,levothyroxine,hormone or heparin and aspirin combination and Chinese medicine can not only decrease the recurrent abortion,but also improve the pregnancy rate.Therefore,strengthening the understanding of thyroid autoantibodies will help to reduce the risk of adverse pregnancy outcomes and provide some help for the clinical treatment.

Key words:Recurrent spontaneous abortion; Thyroid autoantibodies; Pathogenesis; Treatment

收稿日期：2015-03-24修回日期：2015-05-10编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.014

中图分类号：R714.21

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3880-04