新型口服抗凝药在急性冠状动脉综合征中的临床应用现状

叶甜综述，王安才审校



综 述

新型口服抗凝药在急性冠状动脉综合征中的临床应用现状

叶甜综述，王安才审校

冠状动脉综合征，急性；抗凝药；达比加群酯；阿哌沙班；利伐沙班

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.029

急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的综合征[1]。根据心电图ST段是否抬高可分为ST段抬高型心肌梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarction,STEMI)和非ST段抬高型急性冠脉综合征(nonST-acutecoronarysyndrome,NST-ACS)。Yeh等[2]研究发现，1999年后STEMI短期病死率呈逐渐下降趋势，STEMI患者住院病死率低于NST-ACS。但另有文献长期随访发现，NST-ACS患者病死率高于STEMI患者[3]。目前STEMI已被广大医师及患者重视，入院后一经确诊，治疗窗内积极予以溶栓或急诊经皮冠状动脉介入术(percutaneouscoronaryintervention,PCI)治疗，不能行上述治疗的患者予以静脉抗凝、扩冠、活血化瘀、稳定斑块等，使得STEMI短期病死率不断下降，对于NST-ACS患者来说，患者大多为高龄人群，基础疾病多，且往往为多支病变更容易并发缺血事件，导致NST-ACS患者长期病死率较高，更应给予细致规范化的用药指导，做好冠心病的二级预防工作。随着人们对冠心病发病机制的不断研究，使得抗凝治疗在ACS二级预防中地位愈发重要。本文就新型口服抗凝药(neworalanticoagulants，NOACs)在ACS中的临床应用综述如下。

1 ACS病理生理基础

冠状动脉粥样硬化(coronaryatherosclerosis，AS)斑块由稳定转为不稳定，继而破裂导致血栓形成。ACS的发生主要取决于AS斑块的稳定性，所以ACS患者体内往往存在不稳定型斑块，因大量炎性细胞浸润，分泌相关酶及间质胶原降解基质及纤维帽，使得纤维帽不断变薄，当冠状动脉内压力升高、心室过度收缩或扩张所产生的剪切力以及斑块滋养血管破裂时，诱发与正常管壁交界处的斑块破裂。斑块破裂后使得内皮下基质蛋白暴露，内皮受损后功能发生障碍，产生前列环素(prostacyclin,PGI2)、6-酮-前列腺素F1α(PGF1α)减少，血栓素(thromboraneA2TXA2)增加，TXA2/PGI2失衡，促使冠状动脉痉挛和血小板聚集、黏附于血栓壁。活化的血小板、平滑肌细胞和炎性细胞释放的凝血酶、二磷酸腺苷和TXA2，通过激活血小板GPb/IIIa受体，使红细胞聚集形成血栓，导致管腔发生狭窄。NST-ACS患者体内血栓不完全堵塞动脉或形成微栓塞,然而STEMI患者体内血栓则完全阻塞动脉血管。可见稳定斑块、抗血小板、抗凝治疗在ACS治疗中有重要意义。现阶段ACS治疗主要包括强化他汀类治疗、抗血栓治疗及PCI治疗。强化他汀类药物具有减少炎性反应、稳定斑块、预防血栓形成等功效，多项研究表明，ACS患者早期使用他汀类调脂药物可延缓粥样斑块形成，但不能逆转已形成的斑块，故不能作为治疗ACS一线药物。PCI治疗作为ACS患者尤其是NST-ACS患者血管再通最有效办法，及时的PCI治疗可大大降低ACS患者病死率，但由于患者就诊不及时或当地有限的医疗水平，使得大多数患者不能及时行PCI术，错失最佳治疗时机，导致患者死亡。抗血栓治疗包括抗血小板治疗及抗凝治疗，其中抗血小板药物包括阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂和血小板膜糖蛋白(GP)IIb/IIIa拮抗剂[4]。抗凝治疗按给药途径可分为口服抗凝药和静脉抗凝药，按作用方式可分为直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂。在过去的20年中，抗血小板治疗是ACS二级预防的常规手段，其大部分患者在院外使用双重抗血小板治疗即阿司匹林联合氯吡格雷。有研究报道在常规使用双抗治疗的ACS患者中，发病30d内心肌梗死及卒中的病死率仍较高[5]。抗血小板药物治疗同时联合抗凝治疗已经越来越被人们认可，以往抗凝药虽可降低心血管事件发生，但大大增加了出血风险。新型抗凝药的出现，给ACS治疗带来了一股新气象。

2 NOACs在ACS中的临床应用

在过去的10年里，研究者们致力于研发更加安全、方便、有效的NOACs主要作用于凝血瀑布中的某一环节，这也是与以往口服抗凝药根本区别所在[6]。根据NOACs作用靶点，可将其分为直接凝血酶抑制剂和直接Xa因子抑制剂[7]。其中已有4种NOACs进入或者完成了临床III期临床试验。

2.1 直接凝血酶抑制剂 凝血酶在凝血过程中具有重要作用，纤维蛋白原通过与凝血酶相结合，水解为纤维蛋白单体，后者相互交联最终形成血栓的共价结构。同时，凝血酶是有效的血小板激活剂，可通过蛋白激酶受体(protease-activatedreceptor,PAR)1和4强有力地激活血小板[8]。直接凝血酶抑制剂通过特异性地抑制凝血酶活性，破坏上述过程，最终阻断凝血瀑布最终环节。

达比加群脂(dabigatranetexilate)系一种可逆的、强效的直接凝血酶抑制剂。它作为达比加群的前体药物，血清酯酶及肝酶能将其快速转化为达比加群。该口服药物生物利用度为6%～7%，远低于其他2种NOACs。半衰期为14～17h，主要通过肾脏排泄(约80%)，肌酐清除率<30%的患者不建议使用[9]。RE-LY试验认为心肌梗死合并房颤患者同时服用达比加群酯和华法林可增加不良事件发生风险[10]。此外最近一项荟萃分析试验研究了直接凝血酶抑制剂与华法林相比增加了心肌梗死风险，其中达比加群组发生上述事件几率为1.41(95%CI1.09～1.83，P=0.009)[11]。上述研究表明，在ACS合并房颤患者同时使用达比加群酯及华法林可增加危险事件发生率，单独使用达比加群酯发生心肌梗死风险也较华法林高，在治疗ACS合并房颤患者使用达比加群酯需慎重。Uchino等[12]为了评估ACS或MI患者使用达比加群酯危险性进行7个相关荟萃分析试验：其中使用达比加群酯组为试验组，对照组使用等量华法林、依诺肝素或安慰剂。结果显示20 000例使用达比加群酯患者发生危险事件比高于10 514例对照组危险比(分别为1.19%，0.79%，P=0.03)。对照组发生危险事件率较RE-LY试验中同时服用华法林及达比加群酯危险事件发生率相似(95%CI1.00～1.61，P=0.05)[11，12]。此外Oldgren等[13]也进行了双盲、安慰剂对照试验，1 861例ACS患者随机每天2次口服不同剂量达比加群酯，其中50mg(n=369)、75mg(n=368)、110mg(n=406)、150mg(n=347)；安慰剂(n=371)。该试验发现在安慰剂组中3.8%患者发生心血管事件、卒中或死亡。服用达比加群酯50、75、110、150mg4组发生上述事件几率分别为4.6%、4.9%、3%、3.5%。此外，在服药6个月中，试验组出血发生率较安慰剂组高，试验组出血事件风险比较安慰剂组分别为1.77、2.17、3.92、4.27。这一研究表明，达比加群酯在治疗ACS患者过程中不能有效地减少心血管事件、卒中或病死率，反而导致危险事件发生率增加。但在服用一定剂量达比加群酯时可降低心血管事件发生率，可同时也增加了出血风险，所以达比加群酯在治疗ACS中的作用，仍需进行进一步的临床研究与验证。

2.2 直接Xa因子抑制剂 凝血因子Xa为内源及外源凝血共同途径。FXa在钙离子参与下与FVa结合形成凝血酶原复合物后，使得凝血酶原激活。直接Xa因子抑制剂通过抑制上述过程，阻断凝血酶原转化为凝血酶，影响凝血途径，发挥抗凝作用，但其对已形成的凝血酶无明显影响。

2.2.1 阿哌沙班(apixaban)： 系一种高效的直接Xa因子抑制剂，健康年轻人半衰期一般在5～9h，老年人一般在11～13h[14]。此药物吸收不受食物摄入量的影响，主要通过粪便(75%)及肾脏(25%)排泄[15]。在ACS患者治疗中，阿哌沙班相较于标准抗血小板治疗，其再次出血危险性因素至少有2个，为进一步论证该论点，APPRAISE-2试验对阿哌沙班预防急性缺血性事件进行相关研究：选取7 392例ACS患者(服用阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷治疗)，将其按1∶1随机分成2组，其中1组服用阿哌沙班2.5mg每天2次，另1组服用相同剂量安慰剂。然而该试验使用阿哌沙班组较安慰剂组显著出血发生率增加，其中试验组出血率1.3%，对照组出血发生率为0.5% (apixaban危险比为2.59，95%CI1.50～4.46，P=0.001)。该试验主要结论阿哌沙班组心血管病死率、心肌梗死及出血事件发生率为7.5%，对照组发生率为7.9%(P=0.51)[16]。阿哌沙班增加大出血的发生率，未能明确减少常见缺血事件，正因为如此，该试验早期就已经停止。所以apixaban在ACS治疗中使用剂量仍需进行进一步的研究认证。

2.2.2 利伐沙班(rivaroxaban)： 利伐沙班为另一种直接Xa因子抑制剂，因其不能直接作用于凝血酶，所以不能通过抑制原凝血酶分子影响凝血功能[17]。在年轻患者体内其半衰期为9h，但在老年患者体内其半衰期延长至12h[18]。食物不影响利伐沙班在胃肠道的吸收，它含有双重清除方式，其中2/3通过肝脏代谢，另1/3通过肾脏排泄。肾功能不全患者中需谨慎用药。最近,利伐沙班低剂量2.5mg,每天2次,联合阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷或噻氯匹定，在欧盟已被批准用于ACS二级预防治疗[19]。利伐沙班应用于ACS主要基于第三阶段ATLASACS2-TIMI51试验,其结果显示：ACS患者行rivaroxaban2.5mg每天2次(加上阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷或噻氯匹定)在平均13.1个月的治疗后，较安慰剂可显著减少心血管事件病死率,心肌梗死或卒中风。Rivaroxaban2.5mg,每天2次,同样可减少心血管病死率，更重要的是没有导致出血的风险增加。不过双重抗血小板治疗联合rivaroxaban在ATLASACS2-TIMI51中疗效及安全性仍是未知的。虽然至今美国食品及药品管理局(FDA)仍未批准利伐沙班用于ACS患者预防动脉粥样硬化形成事件中，但ATLASACS2-TIMI51试验表明患者使用阿司匹林及每天2次rivaroxaban2.5mg单独或阿司匹林+氯吡格雷或噻氯匹定在预防缺血事件发生中仍具有重要意义[20]。

此外，直接Xa因子抑制剂还包括darexaban，它为第三代Xa抑制剂。RUBY-1Ⅱ期临床试验发现darexa-ban组出血风险与安慰剂组相比，darexaban组危险事件发生率以及缺血性事件发生率并没有减少，出血风险与剂量呈现相关性，部分剂量组缺血性事件较安慰剂组更高[21]。因此darexaban在ACS临床应用中仍需更多的III期临床试验进行相关论证。

3 NOACs的优势与不足

相较于以往抗凝药，NOACs治疗更方便、简单，治疗窗广、波动范围小，起效快，半衰期短，最高峰在4h左右，可以很快地发挥抗凝作用。由于新型口服抗凝药与其他药物相互作用位点较华法林少，可更纯粹发挥抗凝作用，避免药物与食物之间互相影响，同时年龄和性别因素对其影响也较小[22]。由于NOACs治疗窗广，作用于凝血瀑布某一环节，无需依赖凝血酶，因此医师不需要根据患者的PT及INR指导其用药剂量[22]，使得患者依从性增加，更规律、方便、安全地服用药物。相较于NOACs各种优点，其仍存在很多不足，因NOACs半衰期短(口服10mg半衰期一般在5～13h)[19]，为达到最有效抗凝效果，患者需每天服药，然而当漏服后很可能发生严重的梗死。同样因为NOACs无特异性实验室指标，无法监测其治疗效果，掌握合适剂量，而且NOACs缺少有效的拮抗剂，一旦出现因过量服药导致大出血时无有效止血措施。因部分NOACs通过肾脏排泄，少部分通过肝脏代谢，会增加肝肾负担，对于肝肾功能不全患者在使用NOACs时需谨慎。

4 展 望

综上所述，NOACs在ACS预防与治疗上已有重要进展，但其在ACS临床应用中仍需大量研究论证。由于ACS患者病死率仍在增加，说明我们在其预防与治疗上仍有很大欠缺，目前的抗凝治疗虽然不能从根本改变ACS用药指南，但随着NOACs的不断研发，相信在不久的将来ACS治疗将会出现质的飞越。

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241001 芜湖，皖南医学院附属弋矶山医院老年医学内科 通信作者： 王安才，E-mail:yjswac@sohu.com

2014-09-03)