通络药物治疗心脑血管病现状与展望

吴以岭，魏聪



述 评

通络药物治疗心脑血管病现状与展望

吴以岭，魏聪

通络药物；络病理论；脉络学说；心脑血管病

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.01.001

心脑血管病是目前我国居民第一位死因，发病呈现明显的持续上升和年轻化趋势。据2013年《中国心血管病报告》推算心血管病现患人数2.9亿，每5个成年人中有1人患心血管病；2012 年《中国卫生统计年鉴》载，1993年心脏病慢性病患病率为13.1‰，1998 年为14.2‰，2003年为14.3‰，2008 年为17.6‰。根据WHO估算，我国居民每年有182万人死于脑血管病，居联合国192个成员国之首[1]。可见，心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”！

建国以来，诸多医家围绕中医药防治心脑血管病领域进行了积极的探索，形成从毒损、气血等方面论析心脑血管发病的多家医论，为该类重大疾病的治疗提供了有益的理论指导。笔者致力于络病研究30余载，提出络病是广泛存在于多种内伤疑难杂病和外感重症中的病理状态，于中医发展史上首次系统构建“络病证治”体系,结合2项国家973计划项目——“脉络学说构建及其指导血管病变防治基础研究”“基于心脑血管病变的脉络学说理论研究”，系统构建对于血管病变防治具有重要指导价值的“脉络学说”，确立“络以通为用”的通络治疗总则。以络病理论、脉络学说为指导，围绕缺血性心脑血管病、心律失常、慢性心力衰竭开展病因病机、治法方药研究，形成以通心络胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊为代表的通络创新药物，经基础实验与临床循证研究证实通络药物在上述重大心脑血管病防治方面的独特优势和系统效应，并引起国际国内医学界的广泛关注。现就通络药物治疗心脑血管病的现状做一述评，以期对心脑血管疾病的防治有所裨益。

1 中医药治疗心脑血管病的多家医论

自20世纪80年代以来，国内专家整理相关文献并结合临床心脑血管病的治疗开展大量研究，其中王永炎院士提出治疗统称为中风病的脑血管疾病“毒损脑络”的病机假说，认为中风发病是由于毒邪损伤脑络，络脉破损，或络脉拘挛瘀闭，气血渗灌失常，致脑神失养、神机失守，形成神昏闭厥、半身不遂的病理状态，采用解毒通络法指导脑血管病治疗[2]。陈可冀院士等提出“瘀毒致变”引发急性心血管事件的假说，建立心血管血栓性疾病“瘀毒”病因学说，认为血瘀是贯穿于冠心病发展过程的中心环节，若瘀久化热、酿生毒邪，或从化为毒，则可致瘀毒内蕴，故采用活血解毒法治疗心血管疾病[3]。颜德馨运用中医气血学说诊治心脑血管病，认为气血失衡是众多心脑血管病的基本病机，建立气血论治心脑血管病体系，采用调气活血法作为基本治法治疗心脑血管病[4]。

笔者进行络病证治研究多年，提出络病理论框架——“三维立体网络系统”[5]，系统探讨络病发病、病机、辨证与治疗，总结基本病机变化，建立络病辨证方法和“络以通为用”治疗原则[6]，归纳传统通络药物，按功能重新分类，提出络病证候和脏腑络病辨证论治，首次建立“络病证治”体系，出版《络病学》专著，为络病学学科建立奠定理论基础，2009年“中医络病学”列入国家中医药管理局重点学科和优势学科。广义的络脉分为运行经气为主要功能的(经)气络和运行血液为主要功能的(血)脉络，成为络病学科研究的两大分支，近年围绕分支之一的脉络病变开展了系列理论、临床、基础研究，基于脉络与血管系统、脉络分支及其末端“孙络”与中小血管、微血管及微循环在解剖形态学上具有密切相关性[7]，提出“脉络—血管系统病”新概念，基于“气—阴阳—五行”的哲学思想与中医营卫理论相结合，提出脉络学说的核心理论——营卫承制调平[8]，从而系统构建了对于血管病变防治具有重要指导价值的“脉络学说”，出版了《脉络论》专著，为中医药防治心脑血管病提供了有益的理论指导。

2 通络药物治疗心脑血管病现状

近年来以络病理论与脉络学说为指导，围绕缺血性心脑血管病提出“搜剔疏通”的用药规律，研制出通心络胶囊；围绕心律失常提出“温清补通”的用药规律，研制出参松养心胶囊；围绕慢性心力衰竭提出“气血水同治分消”的用药规律，研制出芪苈强心胶囊。采用现代实验技术和循证医学方法，从基础实验研究、临床研究等方面证实通络药物的确切疗效和可能作用机制，在佐证络病理论科学价值的同时，为上述重大疾病提供了安全有效的治疗药物。

2.1 缺血性心脑血管病 应用脉络学说探讨缺血性心脑血管病中医防治，提出“络气虚滞、脉络瘀阻、脉络绌急”病机新观点，首次将全蝎、蜈蚣等搜风解痉药用于该类疾病治疗，开辟了不同于活血化瘀的治疗新途径。总结出缺血性心脑血管病“搜剔疏通”的用药规律，搜者搜风通络，用于脉络绌急，药用全蝎、蜈蚣、蝉蜕等搜风解痉；剔者剔除络瘀，用于脉络瘀阻，药用水蛭、土鳖虫等剔除络瘀；疏者疏畅络气，药用辛味通络药桂枝、薤白、降香等，乃清代叶天士“络以辛为泄”用药经验，将之组合成方研制出通心络胶囊。基础与临床研究证实：通心络胶囊具有三重保护作用——血液保护、血管保护、缺血心脑组织保护。

2.1.1 血液保护： 动物实验研究显示通心络胶囊可剂量依赖性地降低兔高胆固醇饮食10周后血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，并可有效抑制系统性炎性反应[9]。同时抑制血小板功能，改善阿司匹林抵抗，从而帮助患者达到减少血栓发生的目的。

2.1.2 血管保护： 现代医学认为血管壁从管腔面向外一般依次分为内膜、中膜和外膜，内膜作为管壁的最内层，主要由内皮细胞构成，内皮细胞结构和功能损伤是以动脉粥样硬化为主要病理基础的缺血性心脑血管病发生发展的始动因素；既往认为血管外膜由疏松结缔组织组成，对血管结构主要起支撑作用。以营卫承制调平为指导，围绕血管病变共性病理环节——血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化、血管痉挛，基于营气与血管内皮、卫气与血管外膜及全身性神经—内分泌—免疫(NEI)网络相关性，从营卫交感探讨外膜和内膜之间的相互影响及其对中膜的影响，从而更全面地揭示血管病变由外到内与由内到外的发病机制，初步阐明通心络胶囊保护血管的效应规律。离体细胞实验证实，通心络胶囊可有效改善血管紧张素II、高血脂、高血糖等危险因素所致血管内皮结构和功能损伤[10]。通心络胶囊可减少软脂酸(PA)诱导的血管内皮细胞(EC)凋亡，通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路启动保护机制，增强硫氧还蛋白抗氧化系统，降低硫氧还原交互作用蛋白表达，同时抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路减少损伤因素，降低活性氧表达，对PA诱导EC损伤的蛋白芯片研究显示经通心络干预后90余个蛋白表达下调，100余个蛋白表达上调[11]。而通心络胶囊有效改善缺氧所致EC损伤，其机制可能与通过PI-3K/Akt/HIF通路，上调HUVECs HIF-1α蛋白表达水平，促进抗凋亡因子、抑制促凋亡因子的表达有关。整体动物实验证实，通心络胶囊有效保护过度疲劳、情绪抑郁、过度安逸等社会心理行为因素所致血管内皮结构功能损伤，在改善血管内皮功能障碍局部病理损伤方面，通心络与辛伐他汀相当[12]。

在治疗血管痉挛方面，通心络胶囊可有效缓解白介素-1β和硅胶管包裹所致血管外膜损伤模型血管痉挛，其机制与抑制Ang II、激活神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、抑制Rho-激酶途径及PKC途径有关；同时对内皮素所致内膜损伤血管痉挛模型亦有缓解作用，其机制则与促进eNOS表达、调节NO/ET-1和PGI2/TXA2分泌有关[13]。

在治疗动脉粥样硬化斑块(AS)方面，通心络胶囊减轻酶消化法建立的内、外膜损伤致AS动物模型斑块负荷面积，有效抑制神经内分泌激活、抑制炎性免疫和氧化损伤，其机制与抑制MAPK-NF-κB通路有关[14]。近年易损斑块即B型超声检查提示的软斑块，已成为独立于斑块体积增大导致血管管腔狭窄之外的，引发急性心脑血管事件的重要发病因素。研究表明，通心络胶囊有效降低兔易损斑块模型斑块破裂率，改善血脂谱、降低血清中MCP-1、hs-CRP、IL-8、IL-18和P-选择素等炎性反应相关因子水平[15]。进一步研究证实，通心络降低易损斑块破裂率、降脂、抗炎、抗氧化方面与高剂量辛伐他汀作用相当，有效降低氧化低密度脂蛋白受体、基质金属蛋白酶及其抑制剂、NF-κB表达[9]。该研究发表在美国主流医学杂志AmericanJournalofPhysiologyHeartCirculationPhysiology，编辑部配发题为“传统中医药对现代医学的挑战”专题评论，称“本研究为未来可能发展成冠心病事件的高危患者点燃了希望之灯”。在此基础上，2014年已揭盲“通心络胶囊干预颈动脉斑块的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心1 212例临床研究”，以颈动脉内膜中层厚度(IMT)为主要评价指标，观察通心络胶囊治疗2年后在稳定斑块、延缓动脉粥样硬化方面的确切疗效。

2.1.3 缺血心脑组织保护： 既往提出“缺血区微血管保护——脑梗死治疗的新靶点”[16]，经实验研究证实，通心络胶囊可显著改善缺血后脑皮质微血管超微结构，降低脑缺血血管通透性，增加缺血皮质微血管数目，从而保护微血管结构与功能[17]；显著增加缺血脑组织微血管密度和血流灌注量，促进脑缺血后微血管的新生；促进侧支循环建立从而发挥基于微血管保护的脑组织保护作用。同时通心络胶囊有效保护脑组织及神经功能，缩小脑梗死体积，保护血脑屏障的完整性及血脑屏障破坏后的脑组织，从而在缺血损伤后发挥重要的神经保护作用[18]，还可改善神经功能并促进丘脑远隔部位神经血管新生[19]。

急性心肌梗死无再流是ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)治疗的巨大挑战[20]，由于心肌梗死介入术后微血管EC结构完整性破坏、微血管痉挛、微血管血栓与栓塞及再灌注损伤，导致心肌无法得到有效血流灌注，成为急性心肌梗死后灌注时代一大临床难题。基础研究证实，通心络可通过上调Ser1179和Ser635磷酸化eNOS来减轻猪心肌缺血模型心肌无再流及缺血再灌注损伤[21]。由北京阜外心血管病医院主持完成的通心络治疗急性心肌梗死PCI术后心肌无再流219例临床循证研究证实，在介入和西药常规治疗基础上加用通心络治疗6个月，可明显促进PCI术后24h心电图ST段回落，减少心肌无复流；改善心肌微循环，增加心肌血流灌注；明显改善心脏室壁运动及收缩功能，通心络的确切疗效显示了在治疗这一世界性难治性疾病中的良好前景[22]。

2.2 心律失常通络治疗 将“营卫承制调平”应用于心律失常研究，提出“整合调节——心律失常药物干预新策略”，实现由“抗律”到“调律”的思维转变[23]，借鉴叶天士“络虚通补”的用药经验，提出“温清补通”的治法，研制出参松养心处方。

基础研究证实，参松养心胶囊不仅能阻滞心室肌细胞Na+、Ca2+、K+多离子通道，亦能阻滞尚无选择性治疗西药的Ik1、Ito离子通道，此多离子通道阻滞作用类似胺碘酮，可广谱治疗快速性心律失常而无致心律失常不良反应[24]；同时参松养心胶囊具有非离子通道调节作用，其可改善窦房结恢复时间和窦房传导功能，缩短心房、房室结、心室绝对不应期，改善心脏传导功能；加快基础心率,但不影响固有心率，这提示其通过自主神经介导提高心率；缩短心肌细胞动作电位时程但不改变其形态，为提高心率而不导致心律失常提供实验依据[25]。此外，采用人工主动脉瓣返流术,联合腹主动脉缩窄术的方法制作慢性心力衰竭模型，模拟前后负荷均增加引发心力衰竭的病理生理过程，研究显示参松养心胶囊可明显改善前后负荷增加对心功能的影响，促进心功能的改善，抑制心房、心室电重构，发挥抗心律失常作用[26]，并降低心肌梗死后神经纤维的密度，抑制心肌梗死后的神经重构，显示出“快慢兼治，整合调节”心律失常的系统效应[27]。

参松养心胶囊治疗心律失常的1 476例临床循证评价证实：参松养心胶囊与安慰剂对照治疗188例非器质性室性早搏、与美西律对照治疗671例器质性室性早搏，以24hHolter室性早搏次数为主要疗效评价指标，治疗8周后发现，参松养心组治疗非器质性室性早搏显效率40.4%、总有效率74.2%，优于安慰剂组；参松组治疗器质性室性早搏显效率37.2%、总有效率65.8%，均明显优于美西律组[28]。参松养心胶囊与普罗帕酮对照治疗阵发性房颤349例，以24hHolter阵发性房颤发作情况变化为主要疗效评价指标，治疗8周后显示，参松养心组有效率62.3%，中医症状参松养心组优于普罗帕酮组[29]。参松养心胶囊与安慰剂对照治疗268例缓慢性心律失常，以24hHolter心率变化为疗效评价指标，观察4周后显示参松养心组显效率26.1%，总有效率63.5%，优于安慰剂组[30]。而由武汉大学人民医院牵头，联合全国30家三甲医院共同参与的“参松养心胶囊治疗轻中度收缩性心功能不全伴室性早搏临床循证研究”也已完成。同时由南京医科大学第一附属医院主持开展的“参松养心胶囊治疗窦性心动过缓伴室性早搏临床循证研究”正在进行中，这将为上述难治性心律失常提供有效治疗药物。

2.3 慢性心力衰竭通络药物 提出慢性心力衰竭中医病机新观点——气阳虚乏为发病之本，脉络瘀阻为中心环节，络息成积为病变之果，总结“气血水同治分消”治则及“益气温阳、活血通络、利水消肿”治法，研制出芪苈强心胶囊组方。

实验研究揭示芪苈强心胶囊具有强心、利尿、扩血管作用，改善血流动力学，迅速缓解心力衰竭症状；同时抑制肾素—血管紧张素系统(RAS)激活，改善心肌能量代谢，抑制心肌炎性反应，多途径抑制心室重构。芪苈强心胶囊的强心作用表现在其能改善心功能和血流动力学，与强心药地高辛疗效相当[31，32]；利尿作用体现在其可增加肾血流量，明显增加尿量，同时降低尿渗量、血浆血管加压素(AVP)及肾脏水通道蛋白2(AQP2)表达，且无利尿剂抵抗[31，33]。芪苈强心胶囊抑制RAS激活的作用则是通过下调心力衰竭大鼠糜蛋白酶通路，抑制AT1 受体激活，降低AngII水平优于雷米普利，同时抑制RAS介导的CaN及TGFβ1信号通路激活，抑制心肌胶原增生和心室重构来实现的[34～36]。芪苈强心胶囊有效保护心肌细胞线粒体结构功能、增加心肌能量利用、改善心肌能量代谢，其可能机制与激活AMPK通路和p-AMPK/PPARα/eNOS通路有关[37，38]。芪苈强心胶囊还能够保护心肌细胞、减少凋亡自噬、促进增殖[39]，抑制心肌细胞炎性反应，抑制心室重构，降低全心质量指数[40]。芪苈强心胶囊治标——强心、利尿、扩血管，明显改善血流动力学，有效缓解心力衰竭症状；治本——抑制神经内分泌激活，改善心肌能量代谢，多途径抑制心室重构，改善心力衰竭的生物学基础，体现了西药治疗慢性心力衰竭联合用药的综合作用特点。

芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭随机双盲、多中心、与安慰剂对照、平行分组循证研究，入选慢性心力衰竭患者512例，对照组给予西药标准化治疗，治疗组在西医标准化治疗基础上加用芪苈强心胶囊，疗程12周。研究证实：治疗组可有效降低反映心力衰竭病变程度的血清氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，改善明尼苏达生活质量评分、改善心功能提高左室射血分数、增加心力衰竭患者6min步行距离、减少复合终点事件发生率，与单纯应用西药治疗具有显著差异。该研究结果发表在JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(JACC)上，引起国际医学界的广泛关注，编辑部同期配发述评“让衰竭的心脏更加强劲——中国传统医学给我们的启示”，文中指出：“现在这项富有前景的研究表明，利用最新科技研究传统中药活性成分开启了心力衰竭治疗协同作用的希望之门。这是一个挑战，对此我们应该热烈拥抱这个挑战”。英国TheHeart.org发表题为“临床研究显示中草药为心力衰竭治疗带来新希望”的评论，《美国今日医学要闻》刊登评论：“复方中药有助于心力衰竭治疗”，文章指出：“在过去的几十年，药理学治疗在心力衰竭治疗方面取得的突破性进展并不多，我们非常高兴看到用严格的临床试验，客观地科学地评价中医药所取得的重大进展”。该项研究列入了JACC2013年度学术亮点。 综上所述，在络病理论和脉络学说指导下研发的治疗心脑血管病的通络药物，不仅通过大量实验研究证实了其防治心脑血管病的作用机制，同时应用国际权威循证医学方法进一步验证了通络药物的确切疗效，得到国际国内医学界的广泛关注，从而佐证了络病理论和脉络学说的科学价值。

3 展 望

近10年络病理论指导通络药物治疗心脑血管病防治，在中医理论、基础实验、临床循证研究中不断探索，形成遵循中医药学科规律的“理论+临床+新药+实验+循证”中医药发展新模式，即络病理论的创新由临床组方原创来实现，临床研究结果由临床循证研究加以证实，基础研究结果由基础研究数据加以诠释，理论科学价值由临床试验数据加以佐证。络病理论传承创新、临床重大疾病诊疗、创新药物研发、实验研究数据和临床循证研究密切结合，形成独具特色与优势、符合转化医学的中医药科研思路。尤其是通络药物的临床循证研究为当代科研条件下中医药“它山之石以攻玉”，开放兼收、传承创新提供了示范，近期通心络胶囊治疗冠心病、参松养心胶囊治疗心律失常、芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭因其确切的临床疗效和严谨的循证医学研究，被国际知名权威杂志《自然》系列Naturereviewscardiology发表的“心血管疾病的中医药治疗”一文引用，显示出通络药物循证研究不断被国际医学界认可，科学循证、权威评价，对推动中医药现代化和国际化进程具有重要的意义。同时中医络病学作为中医药学科独特的组成部分，近30年的发展使得在中医药两千多年发展史上未能系统建立的络病理论体系焕发出新时代的光芒。心脑血管病变作为当前中西医学共同研究的重大命题，希冀以中医为主体、中西医结合、多学科交叉的国内外专家团队共同努力下，络病理论指导通络药物治疗心脑血管病研究不断深入，对提高心脑血管病的防治水平做出有益贡献。

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国家重点基础研究发展计划(“973”计划)资助项目(No.2012CB518606)

050035 河北以岭医药研究院/国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病)

2014-12-19)