三阴性乳腺癌的治疗进展

何 伟(综述)，于凌飞，段秀庆(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院甲状腺乳腺外科，哈尔滨150001)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国占全身恶性肿瘤的7%～10%，并呈逐年上升的趋势［1］。乳腺癌可分为5种不同的分子亚型，即管腔A型［雌激素受体(estrogen receptor，ER)+、和(或)孕激素受体(progesterone receptor，PR)+，人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)2－］、管腔 B 型［ER+，和(或)PR+，HER2+］、正常乳腺样型、HER2过表达型(ER-，PR-，HER2+)以及基底细胞样型 (ER-，PR-，HER2-)［2］。基底细胞样型以三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)为主，它是一种异质性疾病，占乳腺癌的10% ～20%［3］。以ER、PR和HER2的受体状态为基础对乳腺肿瘤进行分类是必要的，其有利于分析患者的预后并协助治疗［4］。针对TNBC的诊断和治疗已成为乳腺癌研究领域的重要课题之一现对目前TNBC的治疗方法加以总结，以期了解TNBC的治疗现状，为今后的研究提供基础。

1 TNBC的临床特点

TNBC的组织学类型大部分为浸润性导管癌，患者发病年龄轻，组织学分级高，易发生局部复发和远处转移，其较其他乳腺癌亚型更具侵袭性［5］。TNBC的复发高峰一般是在接受治疗后的1～3年，大部分患者死于治疗后的第1个5年内，因此应重视TNBC患者的诊断和治疗。

2 TNBC的治疗

激素受体阳性的乳腺癌可进行内分泌治疗(他莫昔芬、芳香酶抑制剂及卵巢功能抑制等)，因而其预后相对较好［6］，而内分泌治疗对TNBC无明显效果。Liedtke等［7］研究表明，TNBC对化疗药物有较高的敏感性，但需要探索毒性低、可降低病情恶化风险并更有针对性的治疗方案。目前仍需对乳腺癌的生物标志物进行研究，以用于监控治疗功效、制订个性化治疗方案以及开发新型靶向药物。

2.1 化学治疗 目前用于TNBC化疗的主要药物均存在潜在耐药，因此化疗时一般是将蒽环类、紫杉醇类以及铂类行多药联合法和(或)序贯疗法。目前较好的方案有CEF方案(环磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶)、AC-T方案(比阿霉素+环磷酰胺+多西紫杉醇)以及紫杉醇类+卡铂方案等［8-9］。

TNBC常携带乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene-1，BRCA-1)突变基因和p53突变基因。当BRCA-1基因突变时不能对断裂的DNA双链进行修复，这是TNBC的发病机制之一。p53基因是TP53肿瘤抑制基因的产物，是一种核蛋白，当被激活时参与DNA损伤的细胞反应，包括细胞周期阻滞、DNA修复和(或)触发细胞凋亡。p53是预测含蒽环类化疗方案疗效的生物标志物之一，其有助于评估相关化疗方案的预期结果，以利于患者选取更适合的方案。

蒽环类药物(表阿霉素、比阿霉素)与烷化剂(环磷酰胺)联合方案已证实可以改善早期乳腺癌患者的总体生存率，但具有血液学和心脏毒性等不良反应［10］。表阿霉素较比阿霉素毒性低，目前临床应用较广，患者也更易接受。有报道，在改善TNBC患者预后方面，以蒽环类药物为基础的治疗方案显著优于CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)化疗方案［11］。Gradishar等［12］和 Pierga 等［13］研究显示，序贯应用蒽环类与紫杉醇类的方案比使用相同剂量的其他方案疗效更好。

紫杉烷类化合物是一类细胞周期特异性抑制剂，通过与微管高亲和力结合而发挥作用。紫杉烷类化合物能增加微管的结合并稳定微管结构，使其功能失调，从而有效地抑制癌细胞的有丝分裂和胞内运输，导致细胞凋亡。紫杉烷类化合物的代表药物有紫杉醇、多西他赛等。美国国立综合癌症网络临床实践指引，这两种药物是治疗复发和转移性乳腺癌的首选药物［14］。紫杉醇对老年乳腺癌患者的毒性高于年轻患者，与蒽环类联合治疗高风险的老年患者，可减少蒽环类的心脏毒性，同时降低紫杉醇类的耐药性。

2.2 TNBC分子靶向治疗 分子靶向治疗是目前肿瘤治疗中最具有前景的治疗方法。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，进而控制基因的表达，从而抑制或杀死癌细胞。因正常细胞很少或不表达药物作用靶点，而肿瘤细胞高表达，从而最大限度地杀伤肿瘤细胞，并减少对正常细胞的损伤。TNBC患者的ER、PR以及HER2表达缺失，所以无法针对这些靶点进行治疗，但TNBC具有典型的分子遗传学特征，如存在上皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)、BRCA-1、血管内皮细胞生长(vascular endothelial growth factor，VEGF)等基因的突变或过表达，而其异常将成为今后TNBC靶向治疗的靶点。

2.2.1 EGFR抑制剂 研究显示，与其他亚型相比，TNBC患者普遍伴有EGFR的过表达［15］，而EGFR的过表达与预后呈负相关［16］。Bernsdorf等［17］研究证实，酪氨酸激酶抑制剂——吉非替尼可作为TNBC靶向治疗的一个选择。对于晚期TNBC患者，采用EGFR抑制剂联合化疗方案可取得较好的疗效。

EGFR是膜受体，其在许多实体肿瘤的生长和存活中发挥重要作用。EGFR抑制剂可致肿瘤细胞周期停滞，细胞凋亡增加，抑制血管生成、肿瘤细胞侵袭转移，以及增强化疗和放疗的抗肿瘤作用［18］。目前，在临床研究中使用较多的EGFR抑制剂主要有单克隆抗体如西妥昔单抗与EGFR酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼等。

西妥昔单抗是免疫球蛋白G的单克隆抗体，其能与EGFR胞外区特异性结合，抑制受体的二聚体化，从而阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路，影响细胞增殖，抑制肿瘤生长。一项随机Ⅱ期临床试验研究显示，与单用卡铂相比，卡铂联合西妥昔单抗在治疗转移性TNBC中能将患者的总缓解率由10%提高至20%，但无进展生存率并无显著改善［19］。由此可见，西妥昔单抗在乳腺癌上的应用还需进一步研究。一项随机Ⅱ期临床试验显示，转移性TNBC患者单用西妥昔单抗的有效率仅为6%，而西妥昔单抗联合卡铂的有效率增至17%，并同时增加了临床受益率［20］。

2.2.2 VEGF抑制剂 TNBC患者肿瘤细胞VEGF的表达显著高于非TNBC患者，其表达水平与肿瘤组织恶性程度呈明显正相关［21］。抑制VEGF信号通路的方法包括抑制内源性肿瘤分泌VEGF以及阻止VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体结合及其随后的信号转导［22］。

VEGF抑制剂包括抗体类如与VEGF结合的贝伐株单抗以及与 VEGF受体结合的ramucirumab;受体模拟物如aflibercept，以及小分子酪氨酸激酶抑制剂如VEGF受体、血小板源生长因子受体等［23］。

虽然贝伐珠单抗与紫杉醇均可提高HER2阴性的转移性乳腺癌患者的化疗效果，但单独使用或与其他化疗药物联合使用对患者的总生存率并无明显改善。一项针对贝伐珠单抗联合紫杉醇对HER2阴性转移性乳腺癌患者疗效的荟萃分析中指出，与其他化疗方案相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇主要改善了总生存率、无进展生存率以及总缓解率，但对总生存率无明显影响［24］。

2.2.3 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase，PARP］抑制剂 PARP作为DNA单链或双链损伤的传感器，在DNA损伤应答中起关键作用。PARP抑制剂主要通过以下两种机制起作用，一是通过增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感，从而破坏DNA，引起DNA断裂及PARP活化。PARP抑制剂会降低DNA的修复，诱导细胞凋亡，减少坏死性细胞死亡，并阻止坏死的病理作用。值得注意的是，PARP抑制剂对肿瘤细胞的作用比对正常细胞更为显著［25］。另一种是在细胞中诱导高度依赖于PARP的合成效应，杀死BRCA-1或BRCA-2 的突变体［26］。

目前，临床开发的 PARP抑制剂主要有 rucaparib(CO-338、AG014699、PF-0367338，口服/静脉滴注)、iniparib(BSI-201)、奥拉帕尼(AZD-2281，口服)、veliparib(ABT-888，口服)、MK-4827、BMN-673、CEP-9722(口服)以及 E7016(GPI21016，口服)。奥拉帕尼和iniparib在乳腺癌的临床试验中被广泛研究。Tutt等［27］采用PARP抑制剂奥拉帕尼治疗BRCA-1基因突变的乳腺癌，其将入组患者随机分为高剂量组(每次400 mg，每日2次，口服)和低剂量组(每次100 mg，每日2次，口服)，两组患者的总缓解率分别为41%和22%，均表现出较好的耐受性，大部分患者为1～2级毒性反应，如疲劳、恶心、呕吐、腹泻等。一项针对晚期转移性TNBC的开放性Ⅱ期临床试验表明，PARP抑制剂iniparib联合卡铂以及吉西他滨方案的临床收益率显著优于卡铂联合吉西他滨［28］。以上研究表明，对伴有BRCA-1基因突变的TNBC患者，PARP抑制剂是最有效的治疗药物之一。

3 小结

TNBC 是一种高危型乳腺癌，具有独特的临床病理和分子特征，其对内分泌治疗不敏感，患者预后较差。TNBC对化疗药物较敏感，其靶向治疗药物已进入临床试验阶段，相信随着各项研究的进展及应用以及各类靶向药物联用或与化学药物联用的个体化治疗方案的实施，TNBC患者的预后将会逐步改善。

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