三阴性乳腺癌的治疗靶点研究进展

赖万强(综述)，曾 健(审校)

(1.贺州市人民医院普外科，广西贺州542899;2.广西医科大学第一临床学院胃肠腺体外科，南宁530021)

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)为雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)2三种受体均生物表达缺失的乳腺癌症，其具有侵袭性强、进展快、生存时间短等临床特点［1］。全球每年约有超过100万的TNBC新增病例，其临床诊治已经成为国内外乳腺疾病的研究热点［2-3］。TNBC的临床治疗取得了一定的进展，但仍存在较多值得进一步研究的问题，如已有明确研究的作用靶点其临床治疗数据仍待扩大，新型靶点的作用机制仍有待进一步深入研究等。现着重对近年来TNBC治疗靶点的研究进行综述，旨在为TNBC的临床治疗提供参考。

1 DNA损伤修复阻断剂

研究表明，以ADP-核糖聚合酶1阻断剂为代表的DNA损伤修复阻断剂在TNBC的临床试验中均表现了较好的治疗作用［4］。多聚酶在细胞内DNA损伤修复过程中起着十分重要的作用。TNBC不会对以雌激素、黄体酮、人EGFR2为目标的药物做出应答，但是能通过DNA的损害被消灭。研究者建议，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂对减少DNA修复可能比增加铂类药剂的效果更好［5］。因此，学者们建议应用一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂结合一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂或顺铂化疗协同作用杀死癌细胞，其为TNBC的临床治疗开拓了新的空间［6］。

目前为止，已有olaparib、veliparib等为代表的DNA损伤修复阻断剂进入了临床试验，且研究结果表明，紫杉醇联合olaparib对TNBC的化疗效果较紫杉醇单药治疗效果更好，其有效率可由33%提高到40%，且中位生存期延长至6.3个月［7］。转移性TNBC患者接受多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1抑制剂BSI-201联合常规化疗(吉西他滨+卡铂)，其中位生存期及无进展生存均优于 TNBC单纯化疗者［8］。尽管以ADP-核糖聚合酶1阻断剂为代表的DNA损伤修复阻断剂没有在TNBC的靶点治疗中发挥作用，但是不可否认该类靶点治疗药物为目前已有研究中较为重要的治疗方案，因此对该类靶点及药物进行深入研究具有十分重要的临床治疗价值。

2 EGFR

临床医学研究表明，EGFR在肿瘤细胞的生长、损伤修复以及侵袭中均具有较高的表达(60%～70%)，对TNBC的临床诊治具有十分重要的指导价值［8］。近年来，EGFR在TNBC的靶向治疗中受到了广泛的关注。

EGFR靶向治疗药物主要包括小分子络氨酸激酶抑制剂，主要作用于肿瘤细胞内区。代表性的药物有西妥昔单抗、吉非替尼、拉帕替尼以及新型口服药物Afatinib、贝伐单抗等。临床试验研究表明［9］，全程应用西妥昔单抗联合铂类化疗TNBC，与单药使用西妥昔单抗后再追加铂类相比，全程联合用药组其肿瘤总体缓解率可提高至18%，临床获益为27%，表明西妥昔单抗联合应用具有较好的抗TNBC效果，目前以西妥昔单抗联合多种药物应用于TNBC的化疗也正在开展积极的临床试验。有学者［10］采用Afatinib对21例Lumina 1型TNBC患者和29例晚期TNBC患者进行化疗，结果表明，两组患者治疗后中位生存时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，表明新型口服药物Afatinib对TNBC的预后影响不大，但鉴于EGFR在TNBC组织中的高度表达，有必要对其进行更为深入的研究。

3 趋化因子受体抑制剂

乳腺癌肿瘤细胞可较快转移到淋巴结、骨髓及肝脏中，该类转移的发生与白细胞的局部浸润有较多共同点，均受趋化因子及其相关受体的调节。研究表明，人类恶性乳腺癌的肿瘤转移中期CC趋化因子受体(CC-chemokine receptor，CXCR)4和CCR7表达显著增强，且其各自相关配体CXCL12/SDF-1和CCL21/6Ckine在乳腺癌肿瘤细胞首先到达的器官中分布的水平最高［11］。CXCR4在乳腺癌、血液疾病、脑胶质瘤等中具有较高的表达，为此学者们对其进行了深入研究［11］。CXCR4为跨膜G蛋白偶联受体，由352个氨基酸构成，其编码基因位于染色体2q21，在乳腺癌的侵袭转移中起着十分关键的作用［12］。研究表明［13］，TNBC 患者体内 CXCR4分布情况明显高于非TNBC患者，且CXCR4表达高低与患者的预后直接相关，提示CRCR4的高表达是TNBC患者预后较差的危险因素。

目前，CXCR4在抗TNBC的基础研究已经取得了一定的成果。研究表明［13］，肝素介导的CXCR4抑制剂对TNBC细胞株具有较好的抑制效果，其可使TNBC小鼠肺部转移侵袭的发生率明显下降，表明其在抑制肿瘤的增殖、侵袭中具有积极的作用。但目前对于CXCR4临床应用的安全性和有效性尚在进行深入研究。有学者研究表明［14］，CXCR4与EGFR若存在共表达的关系，则TNBC肿瘤的恶性程度显著提高，提示CXCR4与EGFR可联合作为TNBC治疗的新靶点，为开发新型抗TNBC治疗药物提供了新思路。

4 抗血管生成

TNBC的增殖和侵袭中，新生血管起到了十分重要的作用，其可为肿瘤的增殖提供必需的养分和氧气［15］。其中，血管内皮生长因子为目前已知作用最强的血管渗透剂，其为血管内皮细胞特异性的有丝分裂源，能促进内皮细胞的增殖、侵袭。多项临床研究表明，血管内皮生长因子水平与肿瘤的分化程度和侵袭程度直接相关［16-17］。因此，开腹抗血管生成类药物有望成为TNBC的新方向。

此类药物中代表性的药物为贝伐单抗及舒尼替尼。贝伐单抗为人源化单克隆抗体，属于血管内细胞生长抑制因子。研究表明［18］，贝伐单抗联合紫杉醇对TNBC患者进行化疗，其总缓解率为74%，中位生存时间为9.6个月，且患者对联合治疗表现出了较好的耐受性。舒尼替尼为络氨酸激酶抑制剂，其作用靶点主要为血管内皮生长因子、集落刺激因子等。研究发现，晚期TNBC患者联合舒尼替尼与紫杉醇化疗，临床获益率为33%［19］。但目前为止有关此类药物的临床研究数据尚不够充分，需进一步加强对其应用于TNBC化疗的安全性和有效性的研究。TNBC预后较差，且远期复发率较高，目前尚未有明确可行的标准靶向治疗方案。从学者们对贝伐单抗治疗TNBC的效果看，在使用贝伐单抗治疗过程中可以得出对于TNBC的临床治疗期最佳时机为肿瘤血管形成之前，因此，学者们不推荐对所有 TNBC患者使用此类药物治疗［18-19］。

5 其他作用靶点

哺乳动物雷帕霉素蛋白酶为一种细胞周期调节因子，可通过磷酸化专有途径发挥作用。TNBC患者的代谢途径常常会受到破坏，肿瘤抑制基因会发生缺损，引起哺乳动物雷帕霉素蛋白酶活性异常升高。为此开发哺乳动物雷帕霉素蛋白酶抑制剂为TNBC的临床治疗提供了新的靶点［20］。如目前正在开发的特癌适。有学者研究表明，瘦素和胰岛素样生长因子能双向传导，此种机制可激活表皮生长因子受体，导致TNBC的侵袭能力增强，提示通过表皮生长因子受体抑制剂的抑制作用阻止瘦素和胰岛素样生长因子的传导可作为TNBC治疗的靶点进行研究［21］。

6 小结

TNBC多发于青年女性，其危害严重，且由于其分级高、侵袭性强、复发率高，治疗仍然具有较大的难度，目前仍然没有充分的认识和有效的治疗手段。传统的肿瘤治疗模式主要包括手术、放化疗等，随着学者们对TNBC肿瘤生长机制、细胞增殖、凋亡分子机制的深入研究、分子生物学的进展以及人们对TNBC关注度的提高，肿瘤的临床治疗已经进入了靶点治疗时代。各种靶点的陆续报道和靶点治疗药物的上市应用也同时为肿瘤靶向治疗的开展提供了积极的推动作用。靶向治疗可直接针对肿瘤细胞进行放化疗，避免了对正常细胞的杀伤力，一方面可使药物更大程度地发挥治疗作用，另一方面也减轻了药物放化疗同时带来的不良反应，具有十分重要的临床研究价值［22］。近年来，TNBC治疗方法的研究也逐渐深入并取得了一定的成果，越来越多的靶向性治疗药物已经投入临床应用或正在开展积极的临床试验，为TNBC的治疗带来了新的希望。

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