宫颈癌血清肿瘤标志物临床应用概况

陈军莹(综述)，姚德生(审校)

(1.广西医科大学第一附属医院妇科，南宁530022;2.广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科，南宁530022)

宫颈癌是女性生殖系统第二恶性肿瘤，宫颈上皮内瘤变和早期宫颈癌往往没有临床症状，是影响宫颈癌患者早期诊断的原因。宫颈癌的病理类型中，鳞状细胞癌约占85%，腺癌占10%～15%，鳞腺癌占3%［1-2］。初次治疗方案的选择主要依据国际妇产科联合会制订的临床分期，但该分期不能将早期宫颈癌患者中带有淋巴结转移的病例划分出来［2-3］，这些患者的复发率较高，预后相对较差，需要接受更积极的治疗。目前术前诊断宫颈癌淋巴结转移主要靠影像学检查，但仅依靠影像学检查显然不够，血清肿瘤标志物检查对宫颈癌患者有重要的临床意义。现就宫颈癌血清肿瘤标志物临床应用概况进行综述。

1 宫颈癌的治疗现状及血清肿瘤标志物的重要意义

宫颈癌每年导致30万妇女死亡［1］。宫颈癌患者的平均发病年龄为51岁，高危型人乳头瘤病毒是宫颈癌的病因［2］。宫颈癌由宫颈上皮内瘤变缓慢进展而来，高危型人乳头瘤病毒检查联合宫颈细胞学检查可以明显提高宫颈病变的筛查阳性率;运用线圈电切、激光、冷冻技术，甚至全子宫切除术，可以有效阻止宫颈癌的发生，降低宫颈癌发生率［3］。宫颈上皮内瘤变和早期宫颈癌往往没有临床症状，一部分患者发生阴道流血或疼痛等进展期宫颈浸润癌的症状时方来求诊;此外，虽然宫颈癌患者容易发生接触性出血，但患者的好发年龄却不是性生活活跃的时期，这些是影响宫颈癌患者早期诊断的原因。早期宫颈癌(ⅡA及ⅡA期之前，肿瘤直径＜4 cm)进行广泛子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术;晚期病例(ⅡB及ⅡB期以上)行放疗及同期化疗;对局部晚期的大病灶患者(ⅠB2～ⅡB期)，除放化疗外，还可新辅助化疗2～3个疗程，使病灶缩小后再手术［4-6］。早期宫颈癌患者如存在病灶切缘阳性、淋巴结转移、宫旁浸润等任何一个高危因素，需在根治术后进行同期放化疗;同时存在病灶＞4 cm、深层间质浸润、淋巴血管间隙受侵中的两个高危因素，也建议术后辅助放化疗。与单独放疗相比，放化疗联合(铂类为主)方案能提高这些患者的无瘤生存时间和5年生存率。早期宫颈癌患者的5年生存率为66%～95%，中晚期患者(ⅡB期及ⅡB以上)的5年生存率为9%～64%［2］。无淋巴结转移的早期宫颈癌患者，5年生存率达80%～95%，而伴淋巴结转移的早期宫颈癌患者，其5年生存率仅为50%～65%［2-3］。计算机断层扫描仅能发现34%的淋巴结转移，磁共振成像发现淋巴结转移的灵敏度为55.9%，正电子发射型计算机断层扫描也有12%的假阴性［4-6］。血清肿瘤标志物的检查可用于判断是否存在淋巴结转移等高危因素、选择高风险患者进行辅助治疗及监测初始治疗效果等。

2 潜在的宫颈癌血清标志物

根据美国国家生化学会的汇总，目前可能存在临床价值的宫颈癌血清肿瘤标志物有鳞状细胞癌抗体(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)、糖类抗原 125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)和角蛋白家族成员［组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen，TPA)、组织多肽特异抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)、细胞角蛋白21-1(Cyfra21-1)］;其中，SCC-Ag是宫颈鳞癌最有临床价值的血清标志物，而CA125和CEA作为宫颈腺癌的临床检测指标有继续研究的价值，其他标志物还需进一步研究［7］。

2.1 SCC-Ag SCC-Ag属于丝氨酸蛋白酶抑制物家族，于1977年被Kato等［8］发现。SCC由2个同源性非常高的基因SCCA1和SCCA2编码，它们均位于染色体18q21.3，SCC1编码中性产物，SCC2编码酸性产物。SCC中性产物既表达在正常上皮细胞，也可以表达在恶性组织，而酸性产物主要表达于恶性细胞，尤其是高分化鳞状细胞癌。在大多数的临床研究中，SCC-Ag是 SCC1和 SCC2的总和。研究认为，SCC1和SCC2能够调节蛋白水解，并同时参与组织的生理(如组织重构、蛋白质加工)和病理过程(如肿瘤恶化)［8］。SCC-Ag升高可以发生在不同组织来源的鳞状细胞癌患者，如外阴鳞癌、阴道鳞癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、肺鳞癌等;也可以在一些良性疾病中升高，如银屑病、湿疹和肺结节病等［9］。99%的健康妇女的血清SCC-Ag不高于1.9 μg/L［7］。多数研究采用2.0或2.5作为判断SCC-Ag异常的界值，但SCC-Ag不是宫颈肿瘤特异性抗原，在临床工作中仅能作为筛查和诊断的辅助指标。考虑所有的临床期别，血清SCC-Ag的水平与宫颈鳞癌的严重程度呈正相关，大约60%的宫颈鳞癌患者初次治疗前SCC-Ag会有不同程度的增高;IB～ⅡA期的患者，24%～53%的血清SCC-Ag升高，ⅡB期以上患者升高的比例为75%～90%［10］。许多研究把SCC-Ag作为判断宫颈鳞癌淋巴结转移的指标。数据显示，早期宫颈癌患者，SCC判断淋巴结转移的灵敏度为60%～87%，特异度为41%～91%;在接受放疗的宫颈癌患者中，SCC-Ag＞10 μg/L 可提示淋巴结肿大［10-11］。一个大型队列研究结果表明，初次治疗前SCC-Ag的升高、肿瘤直径和淋巴管浸润是3个预测淋巴结转移的独立因子［12］。另有研究表明，SCC-Ag联合CA125可以预测ⅠB～ⅡA期宫颈鳞癌患者的淋巴结转移(或淋巴管浸润)，阳性预测值为76%［13］。关于SCC-Ag的界值，有的研究认为，SCC-Ag判断淋巴结转移适合使用更高一些的诊断界值，比如Takeshima等［14］报道，SCC-Ag界值为4 μg/L时，灵敏度为59%，特异度为94%;Bolger等［15］报 道，当SCC-Ag 界值为2μg/L、4 μg/L 和8.6 μg/L时，判断淋巴结转移的灵敏度分别为58%、45%和23%，相应的阳性预测值分别为 51%、70%和100%;Lin等［16］则报道，当 SCC-Ag＜8 μg/L 时，86% 的宫颈鳞癌患者没有淋巴结转移，当SCC-Ag＞8 μg/L时，有65%的患者合并了淋巴结转移。关于初次治疗前SCC-Ag水平能否作为临床治疗决策的依据还存在争议，多数学者认为，正常的SCC-Ag水平并不能排除宫颈外的癌浸润和淋巴结转移，不能根据SCC-Ag水平来制订临床方案［10］。部分学者则认为，当患者SCC-Ag水平＞8 μg/L时，提示宫颈外转移和淋巴结转移的准确性明显提高，可以此为依据为ⅠB～ⅡA期患者制订手术或放化疗方案［15-17］。许多研究认为血清SCC-Ag是宫颈鳞癌患者预后的独立预测因子，如Duk等［12］报道，在ⅠB～ⅡA期患者(n=260)中，初次治疗前的SCC-Ag水平是唯一准确的独立预测因子;Avall-Lundqvist等［18］报道，在ⅠA～ⅣB期的患者(n=142)中，SCC、CA125与临床分期和生存率相关;Scambia等［11］报道，在局部晚期宫颈癌患者(n=102)中，无论鳞癌还是腺癌病例，血清SCC-Ag水平＞5 μg/L均可作为预后的独立预测因子;Hong等［17］报道在接受放疗的宫颈鳞癌患者(n=401)中，血清SCC-Ag水平＞10 μg/L与生存率呈负相关。血清SCC-Ag还适用于宫颈癌患者初次治疗后的肿瘤监视，提示肿瘤的进展状况。如Hong等［17］报道，当患者放疗后仍残存癌灶时，血清SCC-Ag水平可持续升高2～3个月;Scambia等［11］报道，通过化疗获得完全缓解的患者，血清SCC-Ag水平均在5 μg/L以下，而82%的耐药患者血清SCC-Ag水平均高于这个界值。综上，血清SCC-Ag水平不适合单独作为宫颈鳞癌筛查和诊断的指标，但与肿瘤分期、大小、治疗后残存病灶、肿瘤复发(进展)及患者生存率相关，治疗前高水平的SCC-Ag患者淋巴结转移发生率更高，是预后的独立预测因子。正常的SCC-Ag水平不能排除淋巴结转移，治疗前SCC水平在临床实践中是否真的有用仍未明确，还需要随机临床试验来验证。SCC-Ag与疾病阶段相关，适合用于肿瘤监视，有利于宫颈癌患者的治疗后管理，但没有证据表明早期发现复发病灶可以改善治疗效果。

2.2 其他常见肿瘤标志物在宫颈癌中的临床应用

2.2.1 CA125 CA125是在子宫、宫颈、输卵管以及胸腔、腹腔的内壁表面产生的，由卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠与骨髓瘤细胞杂交得到的单克隆抗体所识别的抗原，其氨基酸序列具有一些黏蛋白分子的特性。健康成人血清CA125水平＜35 U/mL。CA125是许多恶性肿瘤(如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠直肠癌)的血清标志物，在非恶性肿瘤疾病(如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等)中虽有不同程度升高，但阳性率较低［19-20］。宫颈癌患者血清CA125水平可能与临床分期呈正相关，以腺癌更为明显［12，21］。Bender等［21］报道，以 30 U/mL 作为阈值，33%的宫颈腺癌患者治疗前可检测到血CA125水平升高，与临床分期、病理分化程度及肿瘤直径相关，可作为独立的预后因素。Duk等［12］在研究中检测了77例宫颈腺癌患者的血 CA125，结果表明，ⅠB期患者，当 CA125＞16 U/mL时，42%的患者合并淋巴结转移，5年生存率仅为52.4%;而＜16 U/mL时，只有4%的患者合并淋巴结转移，5年生存率为95.6%。

2.2.2 CA19-9 CA19-9是一种黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，因由鼠单克隆抗体116NS19-9识别而得名。CA19-9是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。在血清中CA19-9以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠和正常成人胰腺、胆管上皮等处［22-23］。Borras等［24］报道，CA19-9在96例宫颈浸润癌患者中升高的比例为32%，在鳞癌患者中升高的比例为21%，在Ⅲ期腺患者中升高的比例为50%，在腺癌患者中升高的比例明显比鳞癌患者高。

2.2.3 CEA CEA广泛存在于内胚叶起源的消化系统癌，也存在于正常胚胎的消化管组织中，出生后逐渐消失或仅存极微量，当细胞癌变时，CEA表达可明显增多。CEA是一个广谱性肿瘤标志物，尤其对大肠癌、乳腺癌和肺癌的疗效判断、病情发展、监测和预后估计有较高特异性，但其灵敏度不高，对肿瘤早期诊断作用不明显。文献报道，CEA与宫颈癌的临床分期、淋巴结转移及预后相关［25-27］。利用CEA判断宫颈浸润癌的灵敏度为33%，特异度为98%［24］。

2.2.4 Cyfra 21-1 Cyfra 21-1是细胞角蛋白8、18、19的可溶性片段，已知这些角蛋白是正常和恶性宫颈上皮细胞的组件骨架。Cyfra 21-1是光谱的上皮性肿瘤标志物，也是肺鳞癌的肿瘤标志物。肿瘤细胞溶解坏死时，细胞角蛋白碎片可以释放进入循环［28-29］。文献报道，Cyfra21-1与宫颈肿瘤直径、疾病分期、浸润程度相关，但Cyfra21-1与SCC-Ag同时检测并不比单独检测SCC-Ag的灵敏度更高［30-31］。

2.2.5 TPA TPA是存在于胎盘和大部分肿瘤组织细胞膜和细胞质中的一种单链多肽，在恶性肿瘤患者血清中的检出率可高达70%以上，但它的增高与肿瘤发生部位和组织类型无相关性［32-33］。Gaarenstroom 等［10］研究表明，TPA 水平与肿瘤负荷呈正相关，但不是判断淋巴结转移的可靠指标，也不是早期宫颈癌的独立预后因子。Ngan等［20］检测了302例宫颈鳞状细胞癌患者的血清SCC-Ag和TPA水平，结果表明，这两个指标均与国际妇产科联合会制订的临床分期、复发和不良预后相关;两个指标如果同时检测，虽然可以增加敏感性，但降低了特异性，就检测鳞状细胞癌复发而言，SCC-Ag比TPA优越。

2.2.6 TPS TPS是细胞角蛋白18片段上与M3单克隆抗体结合的抗原表位，活性片段的相对分子质量为13 000，由322～340个氨基酸组成。TPS在细胞周期的S晚期和G2期合成并释放入血液，所以血清中TPS的含量高低可能反映肿瘤细胞的分裂和增殖。TPS在一些生长活跃的正常体细胞(如肝细胞和泌尿生殖细胞等)中有少量表达，在上皮来源的恶性肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌、食管癌和肺癌)中高表达［34-35］。Zakrzewska［36］报道，在准备接受放疗的38例宫颈癌患者中，80%患者TPS增高，同时71%患者SCC-Ag增高，而在放疗过程中，这两个指标均随之下降了，持续较高水平的TPS可提示病灶残存，TPS联合SCC-Ag可更有效监测治疗效果。

3 小结

除了SCC-Ag，其他肿瘤标志物均无法作为宫颈癌的诊断或筛查指标。不同的研究由于研究对象、样本大小、临床分期、病理结构的不同，往往难以取得比较一致的结果，故美国国家生化学会并不推荐SCC-Ag以外的肿瘤标志物作为宫颈癌的筛查、诊断、判断肿瘤分期和预后的参考因素［7］。关于宫颈癌血清肿瘤标志物的研究，还需经历更多的科研探索和更长时间的临床验证。

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