颅脑损伤后血清S100B、NSE检测的意义

安翠红(综述)，张小平，程爱国(审校)

(华北理工大学附属医院，河北唐山063000)

研究发现，S100B蛋白和特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)的过量表达与急性脑损伤后的病理过程直接相关［1］。脑损伤后，大量神经元细胞受损，细胞内大量的蛋白质迅速进入细胞间隙，S100B蛋白和NSE透过受损的血脑屏障进入血液循环。因此，在早期即可检测到S100B蛋白和NSE水平的升高［2］，通过连续、动态监测 S100B蛋白和NSE的水平可帮助判断神经损伤的严重程度和病情变化。现对S100B、NSE的作用机制和临床应用进行综述。

1 S100B

1.1 概念与作用机制 S100蛋白于1965年首先在牛脑中发现，其是一种分子质量为21 000的酸性钙结合蛋白，通过肾脏代谢和清除，生物半衰期约为198 min［2］;S100蛋白在脑组织中的水平(3500 ng/mg蛋白)远高于其他组织(100～200 ng/mg蛋白)。研究发现，神经胶质细胞可以旁分泌和自分泌S100B蛋白，并作用于神经元和神经胶质细胞［3］。S100B蛋白的主要功能是胶质源性营养作用、调节细胞可塑性、参与信息传递、调节细胞代谢及钙离子水平等［4-7］。S100B蛋白有复杂的转录机制，精确地调控着表达水平。完整的血脑屏障结构使S100B蛋白在正常情况下只出现在脑脊液。当神经系统疾病影响血脑屏障的结构与功能时，S100B蛋白可通过受损的血脑屏障进入血液，使血浆中S100B蛋白的水平明显增高［8］。虽然S100B蛋白在成人血清中的水平极低，但相对较稳定［9］。因脑脊液标本采集具有一定的局限性，而血清标本采集方便，因而应用更广泛［10］。低水平的S100B蛋白(1～10 μg/L)可以保护培养的神经元免于谷氨酸诱导的损害［11］，保护神经细胞对抗应激诱导的凋亡，并刺激神经突触的延伸;高水平的S100B(＞10 μg/L)对神经细胞有毒性作用，可导致神经细胞凋亡［11-12］。S100B蛋白水平的升高提示细胞坏死或血脑屏障通透性升高。S100蛋白作为中枢神经系统疾病的生化标志物，其水平变化可反映脑胶质细胞损伤的严重程度［13］。

1.2 S100B的临床应用 脑脊液中S100B蛋白的水平男性为(1.9 ± 0.7)μg/L，女性为(1.5 ±0.5)μg/L，其水平随年龄的增加而升高［14］。脑外伤后，血清S100B蛋白降低或持续低于0.5 μg/L，说明无进行性继发性脑损害，患者治疗效果及预后较好［15］。近年来研究发现，颅脑损伤早期(＜6 h)，血S100B蛋白明显升高，伤后6 h约36%的升高者降至正常，9 h约50%，绝大部分患者于12 h内降至正常;S100B蛋白早期升高表明初期的原发性脑损害，随病情的发展可出现继发性升高或3～9 d的持续高值，表明有进行性继发性脑损害［16］。

1.2.1 S100B在轻型颅脑损伤中的临床应用 每10万例头部创伤患者中就有250～600例存在临床症状，其中17例死亡，轻度颅脑损伤患者是重度颅脑损伤者的5倍，是严重颅脑损伤的20 倍［17］。Lippi和 Cervellin［17］认为，结合轻度头部外伤患者积极的CT扫描和S100B蛋白阴性预测值的结果，可减少28%的不必要的CT扫描和30%～50%的住院费。Lange等［18］研究发现，S100B蛋白水平与脑损伤程度呈线性关系，确诊的创伤性脑损伤患者的血清中，S100B蛋白的水平大于简单的轻度创伤性脑损伤患者。Babcock等［19］对76例轻型颅脑损伤患者进行了回顾性分析，患者年龄5～18岁，平均14岁，60.5%为男性，89.5%患者的格拉斯哥昏迷数值为15。伤后6 h内，28例发展为严重脑震荡后综合征，其S100B蛋白水平为0.092 μg/L;48例未发展为严重脑震荡后综合征，S100B蛋白水平为0.022 μg/L。研究结果不支持初始S100B蛋白的水平与是否发展为严重脑震荡后综合征或严重脑震荡后综合征的严重程度存在相关性。Matek等［20］对50例颅脑损伤患者进行研究，其中25例为轻度脑震荡患者，其头部无伤口且不伴有酒精中毒症状;对照组25例，患者无脑震荡但头部有损伤并伴有酒精中毒症状。在受伤60～120 min内行头颅CT扫描排除脑损伤和骨折。轻度脑震荡患者血清S100B蛋白水平［(0.360 ± 0.150) μg/L］较 对 照 组 患 者 ［(0.090 ±0.002)μg/L］显著升高。血清S100B蛋白的水平对脑震荡的诊断有决定性价值，其灵敏度和特异性分别为94%和100%。

1.2.2 S100B在重型颅脑损伤中的临床应用Egea-Guerrero等［21］通过收集在重症监护病房住院超过30个月的140例确诊的重度颅脑损伤患者的年龄、性别、格拉斯哥评分、入院时血压及瞳孔的变化、CT扫描结果、入院24 h血清S100B蛋白的水平等发现，瞳孔反应、24 h血清S100B水平可作为筛选重度脑外伤患者的早期检测指标。Bouvier［22］研究发现，重型颅脑创伤后血清S100B蛋白升高的程度对临床结局有预测作用，颅骨计算机体层摄影或短时间住院观察对90%创伤性脑损伤患者是不必要的。S100B蛋白血清水平的升高可以减少30%CT扫描和临床住院观察费用。24 h后S100B蛋白水平是预测重度创伤性脑损伤病死率的一个有用的指标。血清以及尿液中S100B蛋白水平预测创伤性脑损伤病死率的特异度均为 88.4%，而灵敏度分别为 90%和62.8%，因此血清和尿液中S100B蛋白水平的测定可作为早期预测重度脑外伤后病死率的生物标志物［23］。Goyal等［24］通过比较重型颅脑损伤患者脑脊液(138例)和血清(80例)中S100B蛋白的水平，评估S100B蛋白作为标志物在重型颅脑损伤患者预后中的意义。研究发现，重型颅脑损伤患者脑脊液和血清中S100B蛋白水平均较健康对照组增加(P＜0.05)，脑脊液和血清中S100B蛋白水平较高的重型颅脑损伤患者有较高的病死率(P＜0.001)，且格拉斯哥预后评分(P=0.002)和残疾分级量表评分(P=0.039)均较差。

2 NSE

2.1 概念与作用机制 1965年，人们发现了一种大量存在于脑组织中而不存在于非神经组织中的酸性可溶性蛋白，后来发现该蛋白具有烯醇化酶活性，因而被命名为NSE，其分子质量为78 000，生物半衰期＞20 h，其理化性质相对稳定，外界环境的变化对其影响不大［25］。

免疫组织化学证实，NSE的水平由高到低依次为脑、脊髓、周围神经节［26］。正常状态下NSE在血清和脑脊中的水平极低。神经元细胞受损崩解、血脑屏障通透性增加是血清中NSE水平增高的两个主要原因，脑损伤越重，死亡崩解的神经元越多，血脑屏障受损越严重，神经元释放入脑脊液和血液中的NSE就越多，脑脊液和血清中的水平就越高，故NSE可作为评判颅脑损伤的指标，其与神经元损伤程度呈正相关［27］。Chiaretti等［28］研究证明，血清NSE 可作为脑损伤的一个十分敏感的指标。

2.2 NSE的临床应用 一般认为，颅脑损伤后NSE的升高通常见于3个时期:最早是脑损伤后数小时，主要反映原发性脑损害;第2次升高发生于脑损伤后24～72 h，常预示病情恶化、加重;第3次升高见于脑损伤后48 h至数天，可能是脑水肿或颅内压升高引起的继发性神经元损伤的早期指标［29］。血液中NSE水平的升高预示着神经细胞的损害。文志华等［30］测得的NSE的正常值为(6.735±1.344)μg/L，以95%置信区间确定正常范围为 4.102 ～9.368 μg/L。

2.2.1 NSE在轻型颅脑损伤中的临床应用 美国国立研究院神经功能缺损与卒中研究中心采用重组组织性纤溶酶原激活物治疗脑卒中发现，新发缺血性脑卒中患者血清NSE 24 h峰值水平与美国国立卫生研究所脑卒中评分(national institutes of health stroke scale，NIHSS)呈正相关。Papa 等［31］研究发现，24 h内血清NSE水平≥15 μg/L与创伤性脑损伤颅内病变相关，但其对于脑震荡后综合征无指导性价值［32-33］。Vajtr等［34］把15例患者分为3组，第1组为轻度颅脑损伤组(3例);第2组为严重脑震荡组，但CT扫描为阴性(4例);第3组为弥漫性轴索损伤组(8例)，对3组患者的血液样本进行免疫检测发现，其 NSE水平分别为(16.30±2.33)、(110.48 ±34.99)、(24.07 ±6.29)μg/L，严重脑震荡组患者血清中NSE水平显著高于轻度颅脑损伤组和弥漫性轴索损伤组。NSE水平升高对严重个体的长期认知能力下降有预测价值［35］。

2.2.2 NSE在重型颅脑损伤中的临床应用 Chiaretti等［28］研究发现，早期NSE的水平与颅脑损伤的严重程度呈显著正相关，NSE水平的降低表示神经系统功能预后良好。Gradisek等［36］对84例格拉斯哥评分≤12分的脑损伤患者入院时和伤后早期的生化指标如 S100B、NSE及胶质纤丝的酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)进行分析发现，非幸存者(26例)S100B、NSE及 GFAP的初始值和峰值比幸存者(58例)高(P＜0.05)。陈谦学等［37］认为，血清 NSE 水平的检测可为脑死亡的诊断提供客观依据。王成东等［38］认为，脑组织损伤情况不仅与神经元有关，还取决于胶质细胞的破坏程度。NSE和S100B蛋白在脑内分布存在差异，且出现时间及高峰时间均不同，故两者一起检测可更全面地反映出脑组织损害情况，有利于推断脑损伤发生时间。

3 小结

检测血清中NSE和S100B蛋白水平可反映脑组织的损伤情况，区分不同类型的脑损伤。NSE和S100B蛋白可作为检测有无脑组织损伤的标志物，是判断脑损伤程度比较客观的指标，其水平越高，脑损伤程度越重，其对于评估重型颅脑损伤的预后具有较高的特异性和敏感性。因此，监测血清中NSE和S100B蛋白水平的变化可真实准确地反映脑损害情况，且具有简单、方便和快速等优点，值得临床推广应用。

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