无症状高尿酸血症药物治疗相关临床研究

大连医科大学附属大连市中心医院 刘栩晗 综述 高政南 审校

前 言

过去的几十年里无症状高尿酸血症大幅增加，动物实验、体外试验、大规模流行病学调查以及小规模的临床试验均提示高尿酸血症可能会促进高血压、慢性肾脏病和心血管疾病的发生。药物能够降血尿酸，但对于治疗后是否会延缓高血压、慢性肾脏病、心血管疾病、肥胖、糖尿病和高脂血症等慢性合并症的进展仍然存在争议。本文主要就无症状高尿酸血症药物治疗面临的问题及相关临床研究进行综述。

无症状高尿酸血症的概念

高尿酸血症定义是指正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性＞420µmol/L，女性＞360µmol/L。无症状高尿酸血症定义为只有高尿酸血症而无痛风关节炎和尿酸性肾结石。痛风的主要发病原因是尿酸单钠晶体盐(尿酸盐结晶)沉积。虽然动脉粥样硬化性疾病、高血压和慢性肾脏疾病与升高的血清尿酸浓度有关，但是尿酸盐结晶沉积和这些疾病之间的直接的关系还不清楚。研究表明，尿酸盐结晶体不仅存在于痛风的各个时期，而且在单纯性高尿酸血症患者中也存在，它可能是高尿酸血症发展至痛风的一个重要的中间阶段。因此，目前认为既往高尿酸血症及痛风分期(无症状高尿酸血症、急性痛风性关节炎、慢性痛风石性痛风)不能反映该疾病关键的病理基础。近年来，先进的成像方法不断改进，偏振光显微镜、超声和双能CT均能高度特异地检测尿酸单钠晶体盐。有学者提出了一个新的临床分期系统，A阶段：高尿酸血症，但无尿酸单钠晶体沉积的证据及痛风的症状；B阶段：高尿酸血症，通过显微镜或高级成像观察到尿酸盐结晶沉积，但没有痛风的症状；C阶段：既往或目前的尿酸盐结晶沉积伴痛风发作的症状；D阶段：慢性痛风关节炎或合并痛风石。对高尿酸血症及痛风的临床分期系统的修改具有许多优点。这种分期系统为潜在的无症状疾病筛查提供了合理的基础。对于单纯高尿酸血症可通过先进的成像方法来检测无症状高尿酸血症尿酸盐结晶沉积的情况进行分级。此外，这项拟议的修订提供了一个明确的重点，痛风是尿酸盐结晶沉积的一种慢性疾病，而且将影响到无症状高尿酸血症预防和治疗的策略，特别是影响到B阶段疾病(有尿酸盐晶体沉积，但没有痛风的症状)的防治[1]。

无症状高尿酸血症药物治疗面临的问题

目前，无症状高尿酸血症药物治疗面临的主要问题为是否需要降尿酸药物治疗，各种观点尚未统一，亚洲指南与欧美指南观点很大不同。亚洲指南坚持无症状高尿酸血症需要降尿酸治疗的理由是：①高尿酸血症的流行总体呈现逐年升高的趋势，且患者群呈现年轻化的趋势。20世纪80年代欧美国家高尿酸血症患病率为2%～18%。1998年上海高尿酸血症患病率为10.1%，2009年山东高尿酸血症患病率为16.99%，2010年江苏农村高尿酸血症患病率达12.2%[2,3]。②高尿酸血症的危害巨大。代谢综合征的患病率随着血尿酸的升高而升高；血尿酸水平与胰岛素抵抗显著相关，与体质指数和腰围、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关；高尿酸血症是2型糖尿病发生发展的独立危险因素，2型糖尿病发病风险随着血尿酸水平的升高而增加；血尿酸是高血压发病的独立危险因素，两者可能存在因果关系；血尿酸与肾动脉性高血压相关，尤其是使用利尿剂者；血尿酸可预测心血管及全因死亡，是预测心血管事件发生的独立危险因素，更是心力衰竭、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素；血尿酸水平升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生肾功能衰竭的风险[4-6]。因此，2002年日本痛风核酸代谢协会首次提出对无症状高尿酸血症应根据有无并发症给予分层治疗，并于2011年提出了治疗流程[7]，倡导在生活方式干预失效后对血清尿酸水平高于480µmol/L且有并发症的无症状高尿酸血症患者进行药物治疗。2009年中国医师协会心血管内科医师分会、中国医师协会循证医学专业委员会以及2012年心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治中国专家共识小组，也提出了与日本痛风核酸代谢协会诊治指南类似但更加积极的治疗方案，该治疗方案把无症状高尿酸血症根据有无合并心血管危险因素或心血管疾病(包括高血压、糖耐量异常或糖尿病、血脂异常、冠心病、脑卒中、心力衰竭或肾功能异常)分成两类，每一类又根据不同血清尿酸值提出不同的治疗方案[2,3]。

而另一部分的学者提倡对无症状高尿酸血症进行非药物治疗，即改善生活方式，对伴发的高血压病、糖尿病、血脂异常、心脑血管病、肥胖等进行治疗，现有的欧美指南都坚持这种观点。其理由：①不管血尿酸水平多高，大多数高尿酸血症并不发展为痛风，只有小部分会出现痛风，甚至即使尿酸盐结晶在机体组织中沉积后发生痛风的几率也比较低，而且单纯高尿酸血症出现肾结石的风险很低，不会引起明显的肾功能不全[8]。②降尿酸治疗有明显的不良反应，目前一线用药别嘌醇的严重不良反应与所用剂量相关，包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，其中别嘌醇超敏反应综合征，最常见的是剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症等，其发生率虽然低，但据文献报道一旦发生其死亡率达20%～25%。苯溴马隆自20世纪80年代以来在欧洲、亚洲、非洲广泛使用。2003年曾因发生过4例肝脏严重不良反应而在欧洲部分国家撤出市场。但流行病药理学专家和临床专家对上述病例分析后发现，只有1例患者的严重肝损害与苯溴马隆有关，其余3例均缺乏充分的证据。即使把所有报道病例都认为与苯溴马隆有关，肝功能不良反应发生率仅为1/17000[9]。据估算，欧洲的整体发生率仅为每10万张处方发生1例[10]，远低于许多常见药物的发生率。因此认为，苯溴马隆从欧洲市场撤出不符合患者利益。目前，多数国家已恢复临床应用，且国际上多个国家的权威指南和专家共识推荐其作为重要的降尿酸药物，证明了其安全性。③目前虽然有证据表明长期无症状高尿酸血症是代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风这些疾病发生发展的独立危险因素，但是无症状高尿酸血症降尿酸药物治疗是否能减少高尿酸血症伴发的慢性并发症的发生及发展，尚缺少大型长期随访研究的证据支持。

无症状高尿酸血症药物治疗相关临床研究

无症状高尿酸血症进行降尿酸治疗是否能控制慢性合并症的发展还不清楚，相关临床研究还较少，下面主要对近年来无症状高尿酸血症降尿酸药物治疗的相关临床研究进行总结。

目前，评价降尿酸治疗在慢性肾脏病发生发展中作用的研究还很有限。Kanbay等[11]作了一项开放性试验，其中48名肾功能正常的高尿酸血症患者应用黄嘌呤氧化酶抑制剂3个月(别嘌醇，300mg/d)。3个月治疗后与基线相比，高尿酸血症组平均血尿酸有明显下降，治疗后患者平均肾小球滤过率增加与血肌酐下降相关，治疗组与基线尿蛋白排泄率无明显改变。在3个月时治疗组和对照组肾小球滤过率，血肌酐和尿蛋白排泄率差异无统计学意义。Kanbay[12]在随后的一项开放随机试验中，将72例肾功能正常的高尿酸血症患者随机分入黄嘌呤氧化酶抑制剂组(别嘌醇，300mg/d)和对照组，4个月后治疗组与基线相比，血尿酸水平有显著降低，且与基线相比，治疗组平均肾小球滤过率升高，而尿蛋白清除率无明显变化。各项指标在治疗组与对照组间无统计学差异。Siu等[13]将基线存在肾脏疾病伴高尿酸血症患者随机分入黄嘌呤氧化酶抑制剂组(血肌酐≤150µmol/L、别嘌醇200mg/d、血肌酐＞150µmol/L、别嘌醇100mg/d)或对照组。治疗12个月后，治疗组患者尿酸水平显著降低，但与基线相比，治疗组血肌酐无显著变化，而对照组有显著增加，提示别嘌醇治疗可维持肾功能。与基线相比，两组尿蛋白清除率无显著差别。

一项关于无症状高尿酸血症干预治疗的M eta分析[14]，纳入了9项应用别嘌醇作为降尿酸药物的研究，其中两项研究分别应用促尿酸排泄剂(苯溴马隆)和尿酸酶制剂(拉布立酶)。将纳入研究分为别嘌醇组和非别嘌醇组行亚组分析，以期发现降尿酸治疗对肾功能的效应与降尿酸方案之间是否存在相关性。亚组分析结果显示，降尿酸治疗方案对肾功能的效应无明显影响，不支持基线血压与降尿酸治疗对肾功能的作用两者之间具有正相关联系，还需要更多的随机对照试验来进一步证明基线血压与降尿酸药物对肾功能作用的关系。

在对8个慢性肾病的随机对照性治疗研究进行系统回顾和Meta分析[15]后显示，5项研究在采用别嘌醇治疗GFR在治疗前后没有显著变化[MD 3.1m l/(min·1.73m2)，95%CI 0.9～ 7.1]；另外3项研究中别嘌醇可避免患者肌酐升高(MD-0.4mg/dl，95%CI 0.8～ -0.0)。结果表明，别嘌醇治疗尽管对延缓CKD的进展有一定作用，但是对于终末期肾病进展或死亡的影响不确定。因此，尚需要做进一步大样本随机研究。

在血管方面的研究，在慢性心力衰竭、近期发生缺血性卒中、2型糖尿病、代谢综合征及无症状性高尿酸血症的患者中，别嘌醇治疗能够改善外周血管和脑血管的内皮功能[16]。一项82例慢性心衰患者的双盲、随机、交叉、安慰剂对照研究[17]显示，采用苯溴马隆治疗8周后，患者空腹胰岛素、HOMA-IR、肿瘤坏死因子-α水平明显改善(P＜0.05)。还有学者发现，即使是在尿酸水平降低的情况下，促尿酸排泄剂丙磺舒对内皮功能也无影响[18,19]。一种可能是黄嘌呤氧化酶在心力衰竭患者血管中含量较高，因而与丙磺舒等促尿酸排泄剂相比，黄嘌呤氧化酶抑制剂能够在内皮细胞中更好地发挥降尿酸作用；还有一种可能是别嘌醇对内皮功能改善的原因不是降尿酸，而是抑制了黄嘌呤氧化酶的氧化功能。

在一项关于新诊断的青年高血压的随机临床对照研究[20]中，别嘌醇治疗组66%可以降至正常，而对照组只有3%达到正常血压。该研究提示，别嘌醇治疗能够在新诊断的青年高血压患者中起到降压作用。

虽然上述研究均提示降尿酸治疗在无症状高尿酸血症患者中的潜在获益，但是这些研究规模较小，入选人数较少，随访时间也较短，还需要设计严格的、多中心的、大型病例对照研究来进一步验证。

无症状高尿酸血症治疗的建议

高尿酸血症的处理方法是：①低嘌呤饮食。作为首选措施，必须限制海鲜、动物内脏、荤汤的摄入；适量限制豆类、肉类、香菇、花生、腰果、瓜子、油菜等的摄入。②低脂饮食。脂肪在体内具有阻碍肾脏排泄尿酸作用，应减少脂肪摄入，适当控制糖类摄入。③低盐饮食。钠盐有促使尿酸沉淀的作用，应限制每日钠盐摄入。④多饮水。饮水量每天保持2000m l以上，可以促进尿酸排泄及预防尿路结石。⑤避免应用水杨酸、噻嗪类利尿药、呋塞米、利尿酸等抑制尿酸排泄的药物。⑥降尿酸治疗。无症状的高尿酸血症如有急性血尿酸产生过多，血尿酸＞714µmol/L者应进行降尿酸治疗。无症状高尿酸血症合并心血管危险因素或心血管疾病时，如血尿酸＞476µmol/L，则给予生活指导加药物治疗；如无心血管危险因素或心血管疾病，血尿酸值＞535.5µmol/L，则给予生活指导加药物治疗。

1. 别嘌醇

别嘌醇是目前应用最广的降尿酸药物。别嘌醇为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成产生降尿酸作用。初始剂量每次50mg，2～3周后增至每日200～400mg，分2～3次服用。肾功能不全患者，当Ccr＜60m l/min时应减量，推荐剂量为50～100mg/d，Ccr＜15m l/m in禁用。别嘌醇不良反应主要包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应给予监测。大约5%患者不能耐受。偶有发生严重的别嘌呤醇超敏反应综合征(allopurinol hypersen sitivitysyndrome，AHS)。在肾功能不全患者及采用噻嗪类利尿剂时该风险增加。Khanna等[21]研究证实，AHS与白细胞抗原HLA-B5801基因阳性密切相关。中国汉族人HLA-B58阳性率达6%～8%，而白人仅为2%。虽然AHS的发生率仅0.1%，但病死率高达20%。

2. 非布司他

非布司他是一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，2009年2月获得美国FDA批准，用于长期治疗慢性痛风患者的高尿酸血症。非布司他能同时抑制还原型和氧化型黄嘌呤氧化酶，加之形成的药物-酶复合物极其稳定，理论上其降尿酸作用较别嘌醇更强。因无嘌呤样核心结构，非布司他主要适用于别嘌醇过敏不耐受或治疗失败者。非布司他主要经肝代谢，用于轻至中度肝、肾功能受损的患者时都不需调整剂量。作为一个新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，非布司他已在关键性的随机对照临床试验中被证实，其不仅具有强力、迅速降低血清尿酸浓度的作用，而且降尿酸的疗效显著优于现行标准用药别嘌醇。由于其不良反应与别嘌醇相似，对于别嘌醇治疗有效的高尿酸血症患者，非布司他还没有显现较别嘌醇显著的优点或益处。因此，非布司他对不能耐受别嘌醇治疗的患者最为有用[22]。

3. 促进尿酸排泄的药物

该类药物通过抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。由于90%以上的HUA为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药适用人群更为广泛[23]。代表药物为苯溴马隆。苯溴马隆适用于原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。长期使用对肾脏没有显著影响，可用于Ccr＞20m l/m in的肾功能不全患者。对于Ccr＞60m l/m in的成人无需减量，每日50～100mg。通常情况下，服用苯溴马隆6～8d血尿酸明显下降，降血尿酸强度及达标率强于别嘌醇[24]。

坚持服用可维持体内血尿酸水平达到目标值。治疗期间应多饮水，初期饮水量不得少于1500～2000m l，以促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多而在泌尿系统形成结石。在开始用药的最初2周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的pH调节在6.2～6.9之间。少见的不良反应包括可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等。罕见肝功能损害, 国外报道发生率为1/17000。

4. 其他药物

近年来越来越多的研究认为，某些降压药、调脂药具有轻度降尿酸作用。比如，氯沙坦在降压的同时也降低了尿酸水平，尤其适用于血压控制欠佳且伴有高尿酸血症的患者。微粒化的非诺贝特能够有效地改善高甘油三酯血症和高尿酸血症患者的脂质和尿酸的代谢，并独立于尿酸的基线水平及性别。

结 语

无症状高尿酸血症可能在合并症如高血压、慢性肾脏病、心血管疾病中起到了促进作用。肥胖、高脂血症和胰岛素抵抗也与高血尿酸有关，也有一些研究证明了高尿酸血症在这些疾病的发生、发展中起到了一定作用。随着全世界高尿酸血症的发病率增加，高尿酸血症与其合并症之间的密切联系也日益受到关注。患者应该保持体重、避免高嘌呤饮食，改善生活方式，对伴发的高血压病、糖尿病、血脂异常、心脑血管病、肥胖等疾病进行积极治疗。对于无症状高尿酸血症的患者，降尿酸治疗是否能够获益，仍需要多中心的大型病例对照研究来验证，这也是未来研究需要解决的重要问题。

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