临床药师依据患者基因型参与其心脏换瓣的华法林抗凝实践*

谢 浩，刘 俊，韦 俊南京市浦口区中心医院药剂科，南京 00；皖南医学院弋矶山医院药剂科，胸心外科，芜湖 400

临床药师依据患者基因型参与其心脏换瓣的华法林抗凝实践*

谢 浩1，刘 俊2**，韦 俊3
1南京市浦口区中心医院药剂科，南京 210032；皖南医学院弋矶山医院2药剂科，3胸心外科，芜湖 241001

本文回顾临床药师参与1例应用药物基因组学调整华法林给药的成功案例，基于药物基因组学的华法林个体化给药，为调整华法林给药剂量提供科学依据，减少传统经验给药模式的盲目性和潜在风险，增加患者依从性，提高抗凝治疗的成功率。

华法林；CYP2C9；VKORC1；个体化抗凝；主动脉瓣膜置换术

1 临床资料

患者，女，48岁，身高150 cm，体重47 kg。胸闷20余年、加重1周入住皖南医学院弋矶山医院胸心外科。

入院体格检查：体温36.0℃，脉搏65次/min，呼吸18次/min，血压125/70 mmHg。心率100次/min，律齐，主动脉听诊区可闻及4/6级收缩期喷射样杂音。心脏多普勒超声检查：心脏瓣膜病，主动脉瓣二叶瓣畸形伴中度狭窄。诊断为主动脉瓣中度狭窄。

入院后第7天行主动脉瓣机械瓣膜置换术。该患者术前作华法林基因型检测：细胞色素P4502C9（CYP2C9）*3/*3和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）-1639AA。术后第4天，给予华法林抗凝治疗。依据基因检测结果，该患者CYP2C9*3发生纯合突变，增加对华法林敏感性，其相关出血风险明显增加，宜采用较低剂量。结合患者基因型并依据美国食品与药品管理局（FDA）用药指南，临床药师建议该患者华法林初始剂量为0.5～2 mg·d-1，并将患者基因型及相关临床信息代入国际华法林药物基因组学联合会（IWPC）建立的IWPC模型[1]中，推荐华法林维持剂量为0.77 mg·d-1，嘱咐严密监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），并观察患者有无出血等不良事件的发生。医嘱采纳，华法林初始剂量给予1.25 mg·d-1，连续服用3天后检测PT/INR 15.9 s/1.28。临床药师分析，患者PT/INR较术前（11.3 s/0.98）有所上升，华法林可调整进入维持剂量，建议华法林给予0.625 mg和1.25 mg交替服用。连续服用4天，检测PT/INR为21.1 s/1.77。临床药师认为患者INR达到目标强度范围（1.6～2.2），遂建议华法林维持0.625 mg和1.25 mg交替服用。患者出院后仍按此剂量交替服用，临床药师予以出院随访。出院后第7天，复查PT/INR 20.9s/1.82，临床药师建议华法林继续给予0.625 mg和1.25 mg交替服用。仅7天后，再次检测PT/INR 20.7 s/1.83，临床药师认为该患者华法林已经达到稳态，抗凝方案维持不变。

2 讨 论

2.1 CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林剂量差异的选择

华法林为心脏机械瓣膜置换术后常用抗凝药物，其安全性和有效性成为术后患者生存期的主要影响因素。华法林血药浓度与疗效存在明显个体差异，个体起效剂量可相差20倍，且存在明显的种族差异，如INR控制在2.0～3.0，中国人华法林剂量（3.3 mg·d-1）比白种人（6.1 mg·d-1）要低约50%[2]。个体差异主要与基因多态性有关，其中CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝疗效的影响已被广泛认可。

华法林主要通过肝脏CYP2C9代谢，该酶由CYP2C9基因编码，其基因多态性可导致酶活性的改变，进而影响华法林体内代谢。在包括中国汉族人群在内的亚洲人中，主要以CYP2C9*3突变型为主，该基因发生突变，可导致CYP2C9酶活性降低，华法林代谢能力减弱，使给药剂量明显减少，所致出血风险明显增加。研究表明[3]，携带CYP2C9*3突变等位基因患者的华法林应减少35%，此类患者华法林抗凝过量比例明显增加（P＜0.05）。

华法林通过特异性抑制VKORC1，阻断凝血因子的活化而发挥抗凝作用。VKORC1在其启动子区存在-1639G/A位点多态性，它是导致华法林个体剂量差异的主要因素，可解释其剂量差异的6%～37%[4]。中国人携带VKORC1-1639GG型和GA型患者华法林平均剂量（3.32±1.02）mg·d-1，明显高于AA型患者华法林平均剂量（1.76±0.57）mg·d-1（P＜0.001）[5]。

2.2 CYP2C9和VKORC1基因指导的华法林个体化抗凝

目前，国内华法林大多采用2.5 mg或3.0 mg的固定初始给药剂量，这种用药方案并不适合所有患者，可能使得需要使用高剂量华法林的患者因实际使用剂量偏低而导致抗凝不足，延误最佳抗凝治疗时机，甚至引发血栓栓塞事件。而对于需要采用较低剂量华法林的患者可能因华法林实际用药剂量偏大而导致严重出血事件的发生。

随着人们对华法林基因多态性研究的深入，以CYP2C9和VKORC1为导向的华法林个体化抗凝治疗成为目前研究的热点，相继建立了大量的华法林剂量预测模型，如Wen模型[6]、Ohno模型[7]、IWPC模型[1]、Huang模型[8]、阜华模型[9]等。这些模型的建立在一定程度上优化了华法林抗凝治疗方案，降低了患者抗凝治疗风险。

本案例中，患者CYP2C9*3为纯合突变型（*3/ *3型），CYP2C9酶活性明显减弱，对华法林高度敏感。依据患者基因型，华法林从1.25 mg·d-1开始使用，后经过调整，最终患者华法林采用0.625 mg和1.25 mg交替服用。该患者如采用传统的给药剂量，很可能会导致出血事件的发生。此外，临床药师采用基因指导的抗凝治疗策略，使得患者在抗凝治疗7天内即达到目标抗凝强度，大大缩短了华法林抗凝达标的时间，提高了华法林抗凝治疗的成功率。

[1] Klein TE,Altman RB,Eriksson N,et al.Estimation of thewarfarin dosewith clinicaland pharmacogenetic data[J].N Engl J Med,2009,360(8):753-74.

[2] Tan GM,Wu E,Lam YY,et al.Role of warfarin pharmacogenetic testing in clinical practice[J].Pharmacogenomics,2010,11(3):439-48.

[3] 高 菲，宋洪涛，曾志勇，等.CYP2C9和VKORC1基因多态性对心脏瓣膜置换术后华法林维持剂量和抗凝效果的影响[J].中国药房，2010，21（22）：2053-7.

[4] Ohnson JA,Gong L,Whirl-Carrillo M,et al.Clinical pharmacogeneticsimplementation consortium guideline forCYP2C9 and VKORC1 genotypesand warfarin dosing[J].Clin Pharmacol Ther,2011,90(4):625-9.

[5] Miao L,Yang J,Huang C,et al.Contribution of age，body weight and CYP2C9 and VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin:proposal for a new dosing regimen in Chinese patients[J].Eur J Clin Pharmacol,2007,63(12):1135-41.

[6] Wen MS,Lee M,Chen JJ,et al.Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes[J].Clin Pharamacol Ther,2008,84(1):83-9.

[7] Ohno M,Yamamoto A,Ono A,et al.Influence of clinical and genetic factors on warfarin dose requirements among Japanese patients[J].Eur J Clin Pharamacol,2009,65(11):1097-103.

[8] Huang SW,Chen HS,Wang XQ,et al.Validation of VKORC1 and CYP2C9 genotypes on interindividual warfarin maintenance dose:a prospective study in Chinese patients[J].Pharmacogenet Genomics,2009,19(3):226-34.

[9]谢 爽.VKORC1与CYP2C9基因多态性对中国人口服华法林起始抗凝效果影响的研究[D].北京：中国协和医科大学，2009.

Pharmacogenomics Based Warfarin Anticoagulation for a Patient in Cardiac Valve Replacement*

XIE Hao1,LIU Jun2**,WEI Jun3
1Department of Pharmacy,Nanjing Pukou Central Hospital,Nanjing 210032,China;2Department of Pharmacy,3Department of Cardiothoracic Surgery,Yijishan Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

This article reviews a successful case of warfarin adjustment based on pharmacogenomics by clinical pharmacists.Pharmacogenomics can provide scientific basis for individualized warfarin adjustment, which can reduce the blindness of traditional practice and the potential risks,increase patients'compliance and improve the success rate of anticoagulation treatment.

Warfarin;CYP2C9;VKORC1;Individualized anticoagulant therapy;Aortic valve replacement

R969.3

A

1673-7806（2015）01-071-02

皖南医学院中青年科研基金自然科学类项目（WK2014F20）

谢浩，男，药师 E-mail:164567879@qq.com

**通讯作者刘俊，男，主管药师 E-mail:xiaoyu234561@sina.com

2014-06-27

2014-07-10